Paneth細胞が担う腸内細菌叢の形成からみた疾患リスク上昇メカニズムの理解

• 研究課題/領域番号: 20H04098
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 中村 公則 北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (80381276)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: Paneth細胞 / αディフェンシン / 腸内細菌 / 共生 / 先制医療

研究開始時の研究の概要

本研究は、胎児期から乳幼児期におけるPaneth細胞の発達異常が腸内細菌叢形成の破綻を誘導し、疾患リスク上昇に関与するとの仮説を立て、そのメカニズムを栄養制御モデルマウスとαディフェンシン欠損マウスを用いて細胞・分子レベルで証明し、Paneth細胞機能の修復による腸内環境制御機構の正常化を標的とした疾患予防・治療戦略を提案することを目的とする。本研究によって、自然免疫による細菌叢との共生機構を標的とした、独創的な先制医療シーズの創出が期待できる。

研究成果の概要

妊娠期の生活環境は、子の将来の健康や疾患リスクに影響すること（DOHaD）が知られてきている。DOHaDを誘導する環境要因の1 つとして食生活で影響される母親の腸内細菌叢の関与が注目されているが、その発生機序は不明である。本研究により、母親の高脂肪食摂取によるα-defensin低下を介した腸内細菌叢破綻が、胎生期のエピジェネティックな修飾によるPaneth細胞の発達異常を誘導することで子の腸内細菌叢の成熟が妨げられる可能性が示された。これらの結果は、母親の妊娠期において、α-defensinを標的とした子の発症リスク上昇を抑制する新規疾患予防法の確立に貢献する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、いまだ十分に理解されていない腸内細菌叢形成機序の解明において、宿主因子であるPaneth細胞・α-defensinが個人の多様な腸内細菌叢の成熟・形成に大きく関与するという独自性の高い発想を基とした仮説を証明することにより、自然免疫による細菌叢との共生機構を標的とした疾患の予防・治療に直結する独創的で画期的な先制医療シーズを創出する基盤を構築したことから、学術的および社会的な要請において大きく意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Shorter sleep time relates to lower human defensin 5 secretion and compositional disturbance of the intestinal microbiota accompanied by decreased short-chain fatty acid production (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yu、Yamamura Ryodai、Yokoi Yuki、Ayabe Tokiyoshi、Ukawa Shigekazu、Nakamura Koshi、Okada Emiko、Imae Akihiro、Nakagawa Takafumi、Tamakoshi Akiko、Nakamura Kiminori
  • 雑誌名: Gut Microbes 巻: 15 号: 1 ページ: 2190306-2190306
  • DOI: 10.1080/19490976.2023.2190306
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased Paneth cell α-defensins promote fibrosis in a choline-deficient L-amino acid-defined high-fat diet-induced mouse model of nonalcoholic steatohepatitis via disrupting intestinal microbiota (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Shunta、Nakamura Kiminori、Yokoi Yuki、Shimizu Yu、Ohira Shuya、Hagiwara Mizu、Song Zihao、Gan Li、Aizawa Tomoyasu、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori、Ouellette Andre J.、Ayabe Tokiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 3953-3953
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30997-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Associations between Maternal Diet, Human Milk Macronutrients, and Breast-Fed Infant Growth during the First Month of Life in the SMILE Iwamizawa in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Yosuke、Wada Yasuaki、Tabata Fuka、Kawakami Satomi、Takeda Yasuhiro、Nakamura Kiminori、Ayabe Tokiyoshi、Nakamura Koshi、Kimura Takashi、Tamakoshi Akiko
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 15 号: 3 ページ: 654-654
  • DOI: 10.3390/nu15030654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficient recombinant production of mouse-derived cryptdin family peptides by a novel facilitation strategy for inclusion body formation (2023)
  • 著者名/発表者名: Song Yuchi、Wang Yi、Yan Shaonan、Nakamura Kiminori、Kikukawa Takashi、Ayabe Tokiyoshi、Aizawa Tomoyasu
  • 雑誌名: Microbial Cell Factories 巻: 22 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s12934-023-02016-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficient and simple genetic engineering of enteroids using mouse isolated crypts for investigating intestinal functions (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohira Shuya、Yokoi Yuki、Ayabe Tokiyoshi、Nakamura Kiminori
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 637 ページ: 153-160
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reactive granulopoiesis depends on T-cell production of IL-17A and neutropenia-associated alteration of gut microbiota (2022)
  • 著者名/発表者名: Chen Xuanzhong、Hashimoto Daigo、Ebata Ko、Takahashi Shuichiro、Shimizu Yu、Shinozaki Ryuga、Hasegawa Yuta、Kikuchi Ryo、Senjo Hajime、Yoneda Kazuki、Zhang Zixuan、Harada Shinpei、Hayase Eiko、Ara Takahide、Ohigashi Hiroyuki、Iwakura Yoichiro、Nakamura Kiminori、Ayabe Tokiyoshi、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 48 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1073/pnas.2211230119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hemodynamic response to intestinal pH stimulation measured with spectroscopic video imaging (2022)
  • 著者名/発表者名: Funane Tsukasa、Yokoi Yuki、Kikuchi Masashi、Shinozaki Ryuga、Ayabe Tokiyoshi、Atsumori Hirokazu、Nishimura Ayako、Nakamura Kiminori、Kandori Akihiko
  • 雑誌名: Biomedical Physics & Engineering Express 巻: 9 号: 1 ページ: 017001-017001
  • DOI: 10.1088/2057-1976/aca20a
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal commensal microbiota and cytokines regulate Fut2 ⁺ Paneth cells for gut defense (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamioka Mariko、Goto Yoshiyuki、Nakamura Kiminori、Yokoi Yuki、Sugimoto Rina、Ohira Shuya、Kurashima Yosuke、Umemoto Shingo、Sato Shintaro、Kunisawa Jun、Takahashi Yu、Domino Steven E.、Renauld Jean-Christophe、Nakae Susumu、Iwakura Yoichiro、Ernst Peter B.、Ayabe Tokiyoshi、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1073/pnas.2115230119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ingestion of miso regulates immunological robustness in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kotake Kunihiko、Kumazawa Toshihiko、Nakamura Kiminori、Shimizu Yu、Ayabe Tokiyoshi、Adachi Takahiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 1 ページ: e0261680-e0261680
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral frailty and carriage of oral Candida in community‐dwelling older adults (Check‐up to discover Health with Energy for senior Residents in Iwamizawa; CHEER Iwamizawa) (2022)
  • 著者名/発表者名: Baba Haruhisa, Watanabe Yutaka, Miura Kazuhito, Ozaki Kimiya, Matsushita Takae, Kondoh Miyako, Okada Kazutaka, Hasebe Akira, Ayabe Tokiyoshi, Nakamura Kiminori, Nakaoka Shinji, Ogasawara Katsuhiko, Suzuki Teppei, Saito Hiroshi, Kimura Takashi, Tamakoshi Akiko, Yamazaki Yutaka
  • 雑誌名: Gerodontology 巻: 39 号: 1 ページ: 49-58
  • DOI: 10.1111/ger.12621
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potent bactericidal activity of reduced cryptdin-4 derived from its hydrophobicity and mediated by bacterial membrane disruption (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuji、Wang Yi、Song Yuchi、Geng Weiming、Yan Shaonan、Nakamura Kiminori、Kikukawa Takashi、Demura Makoto、Ayabe Tokiyoshi、Aizawa Tomoyasu
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 54 号: 2 ページ: 289-297
  • DOI: 10.1007/s00726-021-03115-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous real-time analysis of Paneth cell and intestinal stem cell response to interferon-γ by a novel stem cell niche tracking method (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Y, Adachi T, Sugimoto R, Kikuchi M, Ayabe T, Nakamura K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 545 ページ: 14-19
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of Serotonin in Human Feces Using Solid Phase Extraction and Column-Switching LC-MS/MS (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Nakamura K, Sonehara T, Suzuki D, Hanzawa S, Shimizu Y, Aizawa T, Nakamura K, Tamakoshi A, Ayabe T
  • 雑誌名: Mass Spectrometry 巻: 9 号: 1 ページ: A0081-A0081
  • DOI: 10.5702/massspectrometry.A0081
  • NAID: 130007823248
  • ISSN: 2186-5116, 2187-137X
  • 年月日: 2020-03-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paneth cell alpha-defensin misfolding correlates with dysbiosis and ileitis in Crohn’s disease model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Nakamura K, Yoshii A, Yokoi Y, Kikuchi M, Shinozaki R, Nakamura S, Ohira S, Sugimoto R, Ayabe T
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 号: 6 ページ: e201900592-e201900592
  • DOI: 10.26508/lsa.201900592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and localization of Paneth cells and their alpha-defensins in the small intestine of adult mouse (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Yokoi Y, Fukaya R, Ohira S, Shinozaki R, Nishida T, Kikuchi M, Ayabe T
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 11 ページ: 570296-570296
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.570296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease progression-associated alterations in fecal metabololies in SAMP1/YitFc mice, a Crohn’s disease model (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Y, Shimizu Y, Yamano M, Kikuchi M, Nakamura K, Ayabe T, Aizawa T
  • 雑誌名: Metabolomics 巻: 16 号: 4 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1007/s11306-020-01671-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of gut microbiota, dietary intake, and serum short-chain fatty acids with fecal short-chain fatty acids (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamura R, Nakamura K, Kitada N, Aizawa T, Shimizu Y, Nakamura K, Ayabe T, Kimura T, Tamakoshi A
  • 雑誌名: Bioscience of Microbiota, Food and Health 巻: 39 号: 1 ページ: 11-17
  • DOI: 10.12938/bmfh.19-010
  • NAID: 130007788976
  • ISSN: 2186-3342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mycotoxin deoxynivalenol has different impacts on intestinal barrier and stem cells by its route of exposure (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanyu H, Yokoi Y, Nakamura K, Ayabe T, Tanaka K, Uno K, Miyajima K, Saito Y, Iwatsuki K, Shimizu M, Tadaishi M, Kobayashi-Hattori K
  • 雑誌名: Toxins 巻: 12 号: 10 ページ: 610-610
  • DOI: 10.3390/toxins12100610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] High-efficient genetic engineering of enteroids using mouse isolated crypts revealing the intestinal function (2022)
  • 著者名/発表者名: 大平修也, 横井友樹, 海堀唯人, 清水由宇, 綾部時芳, 中村公則
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 腸管恒常性維持における病原菌と常在菌の選択的センシングによるPaneth細胞顆粒分泌調節 (2022)
  • 著者名/発表者名: 横井友樹, 大平修也, 松岡温音, 海堀唯人, 篠崎竜我, 綾部時芳, 中村公則
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
• [学会発表] 食品が誘導するPaneth細胞αディフェンシンによる免疫と共生 (2022)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳, 横井友樹, 高桑暁子, 中村公則
  • 学会等名: 第18回日本食品免疫学会学術大会
• [学会発表] 高齢者におけるPaneth細胞α-defensin分泌量の低さは加齢に伴う腸内細菌叢の遷移に関連する (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水由宇, 中村公則, 菊池摩仁, 鵜川重和, 中村幸志, 岡田恵美子, 今江章宏, 中川貴史, 山村凌大, 玉腰暁子, 綾部時芳
  • 学会等名: 第26回 腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] 抗菌ペプチドαディフェンシンによる腸内細菌制御と健康． (2022)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳、横井友樹、清水由宇、中村公則
  • 学会等名: 日本食品・機械研究会
• [学会発表] Paneth細胞αディフェンシンによる腸内細菌形成からみた健康と病気 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村公則
  • 学会等名: 東洋大学 ライフイノベーション研究所シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Simple and efficient genetic engineering of enteroids by using mouse isolated crypts． (2021)
  • 著者名/発表者名: Shuya Ohira, Yuki Yokoi, Mani Kikuchi, Natsumi Yatsuzuka, Tokiyoshi Ayabe, Kiminori Nakamura．
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 母親の高脂肪食摂取が子のPaneth細胞の発達に与える作用メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 八塚夏美、杉本 理菜、大平 修也、横井友樹、菊池摩仁、綾部 時芳、中村 公則
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Dynamics of Paneth Cell Granule Secretory Responses to Bacteria in Innate Enteric Immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Yokoi, Kiminori Nakamura, Shuya Ohira, Ryuga Shinozaki, Mani Kikuchi, Tokiyoshi Ayabe
  • 学会等名: World Microbe Forum
  • 国際学会
• [学会発表] ER-Stress-Associated Misfolding of Paneth cell α-defensin Induces Dysbiosis and ileitis in a Murine Model of Crohn’s Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yu Shimizu, Kiminori Nakamura, Aki Yoshii, Yuki Yokoi, Mani Kikuchi, Ryuga Shinozaki, Shunta Nakamura, Shuya Ohira, Rina Sugimoto, Tokiyoshi Ayabe
  • 学会等名: World Microbe Forum
  • 国際学会
• [学会発表] Paneth細胞顆粒分泌応答からみた食機能評価系の確立 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横井友樹、中村公則、 高桑暁子、 菊池摩仁,綾部時芳
  • 学会等名: 第17回日本食品免疫学会学術大会
• [学会発表] クローン病モデルマウスSAMP1/YitFcの慢性回腸炎の免疫病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村山綾菜、中村公則、菊池摩仁、横井友樹、綾部時芳
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Paneth細胞αディフェンシン による腸内細菌叢制御を介した生体恒常性の維持機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村 公則、綾部 時芳
  • 学会等名: 第75回日本体力医学会大会
• [学会発表] Paneth細胞が担う腸内細菌叢の形成からみた疾患リスク上昇メカニズムの理解 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村公則、綾部時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] 出生早期からのPaneth細胞発達により制御される腸内細菌定着機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西田 琢人、中村 公則、横井 友樹、綾部 時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] 腸内環境がα-defensin isoformの殺菌活性に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 篠崎竜我、中村公則、清水由宇、綾部時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] Paneth細胞の機能異常は腸内細菌叢の破綻を介してNASH発症に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村駿太、中村公則、菊池摩仁、横井友樹、大平修也、清水由宇、西田琢人、綾部時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] 膵癌初期発生における膵腸相関 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野裕介、中村公則、清水由宇、横井友樹、杉本理菜、早川祐子、佐藤裕基、水上裕輔、奥村利勝、綾部時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会