| 研究課題/領域番号 |
20H04110
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
石川 智久 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10201914)
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| 研究分担者 |
河田 則文 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30271191)
山口 桃生 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30804819)
濱島 義隆 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40333900)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)
2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2020年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
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| キーワード | NASH / 肝星細胞 / 肝線維化 / DIF-1 / 構造活性相関 / 線維化 / 非アルコール性脂肪肝炎 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症及び予後不良には肝線維化が深く関与する。しかし、肝線維化の有効な予防・治療法はない。肝臓に存在する肝星細胞（HSC）は、肝傷害時に活性化されて性質が変化し、コラーゲンを産生・分泌するようになることから、肝線維化の責任細胞と考えられている。現在、肝線維化を治療する薬はないが、活性化されたHSCを静止型へと脱活性化できれば、肝線維化も治療可能であると期待される。
我々は最近、細胞性粘菌由来の低分子物質が活性型HSCを静止型へと脱活性化することを見出した。本研究では、この物質を利用することで、肝線維化を抑制するNASH治療薬の開発を目指した基礎研究を行う。
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| 研究成果の概要 |
活性型肝星細胞（aHSC）は肝線維化の責任細胞と考えられており、aHSCの脱活性化は肝線維化の治療標的になり得る。我々は、細胞性粘菌由来低分子化合物DIF-1がaHSCを脱活性化させることを見出した。そこで本研究では、DIF-1を用いてaHSCの脱活性化作用を解析することで、肝線維化治療の標的分子の同定を目指すとともに、DIF-1をリード化合物とした構造活性相関解析を行なった。その結果、DIF-1によるaHSCの脱活性化にはHedgehog経路の抑制が関与することを示唆した。また、合成したDIF-1構造類似体を用いた構造活性相関解析により、脱活性化作用に必要な構造的特徴を示唆した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
肥満人口の増加に伴い、肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の患者数は年々増加している。しかし、その有効な予防・治療法は、未だに見出されていない。肝星細胞（HSC）は活性化されると、コラーゲンを産生する筋線維芽様細胞へと形質転換することから、活性型HSC（aHSC）は肝線維化の責任細胞と考えられている。本研究では、細胞性粘菌由来物質DIF-1がaHSCを脱活性化させるという我々の知見を基にして、aHSCの脱活性化にHedgehog経路の抑制が関与することを初めて示唆した。また、DIF-1の脱活性化作用に必要な構造的特徴を同定し、NASH治療薬創出に向けた基盤的知見を提供した。
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