| 研究課題/領域番号 |
20H04135
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 同志社大学 |
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研究代表者 |
小林 聡 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)
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| 研究分担者 |
和久 剛 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (40613584)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2020年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
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| キーワード | アミノ酸 / アルギニン / 転写因子 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍免疫 / NRF3 / mTORC1 / マクロピノサイトーシス / アルギニン欠乏 / シグナル伝達経路 / 遺伝子発現 / 寿命延長 / 腫瘍悪性化 / アミノ酸シグナル / 免疫回避 / がん / シグナル伝達 / 免疫疲弊 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
タンパク質を構成するアミノ酸が、細胞内でシグナル伝達因子として機能することが明らかにされ、食と医療という観点から大変注目を集めている。例えば、ロイシンは細胞の増殖を活性化することが知られている。そこで本研究の目的は、アミノ酸の量が低下すると活性化するタンパク質NRF3がもたらす生理作用を解明する点にある。これまでのデータから、NRF3は食事制限による寿命延長やがん悪性化に関わる可能性があるため、アミノ酸低下による寿命延長作用とがん悪性化機構の１つである免疫疲弊との関連を解析する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、転写因子NRF3による腫瘍増大機構を解析し、NRF3が細胞外のアルギニン量の低下に応じて活性化し、RagCとSLC38A9等の転写誘導することでmTORC1経路を活性化することを発見した。さらにRAB5遺伝子の発現誘導を介してマクロピノサイトーシスも活性化し、細胞外環境からアルギニン等の栄養素を取り込むことも見出した。またNRF3によるmTORC1活性化はミトコンドリアの機能維持に関わっていた。さらに、これらのメカニズムががん免疫回避機構にも関わる可能性をマウス移植実験で見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん細胞は高い増殖能を維持するために多量の栄養素を必要とするが、低栄養状態にあるがん微小環境でも適応できるように細胞内代謝を変化させている。このような栄養状態の感知や代謝変動を担う細胞内シグナルとしてmTORC1経路が知られているが、同経路の活性化を遺伝子発現という視点からの解析した報告例はほとんどない。そのような状況において、本研究の学術的意義は、転写制御を介した新たなmTORC1経路の活性化メカニズムと、NRF3がアルギニン量に応答する誘導型転写因子であるという発見にある。さらに社会的意義は、新たながん治療ターゲットとしてNRF3が有用であるという発見につながった点にある。
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