| 研究課題/領域番号 |
20H04333
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分63020:放射線影響関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 (2021-2022)
東京医科歯科大学 (2020) |
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研究代表者 |
砂田 成章 順天堂大学, 健康総合科学先端研究機構, 特任助教 (70807677)
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| 研究分担者 |
下川 卓志 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 物理工学部, グループリーダー (20608137)
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2022年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2020年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
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| キーワード | 化合物スクリーニング / DNA二本鎖切断 / 化合物併用 / 相乗的抗腫瘍効果 / トポイソメラーゼII阻害剤 / ステロイド / PARP阻害剤 / Tioxolone / DNA損傷修復 / エトポシド / 相乗効果 / 転写制御 / 合成致死 / 化学療法抵抗性 / 多剤併用 / 既存薬再開発 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
DNA修復機能に異常を有するがん細胞は、DNA損傷型抗がん剤に特異的な感受性を示す（合成致死療法）。しかし、がんの進化により薬剤耐性機構を獲得し、再発や転移を引き起こすことは、臨床上の憂慮すべき問題である。そこで我々は、抵抗性を獲得したがんを克服する治療法開発を目的に、PARP阻害剤と併用することで、がん細胞の感受性を亢進（増感）させる新たな低分子化合物（増感剤）を探索するシステムを開発した。本研究において、増感剤候補化合物を探索、詳細に解析することで、治療耐性を獲得した難治性がんを対象とした新たな治療法の開発基盤を形成する。
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| 研究成果の概要 |
がん化学療法において多様に見出される薬剤耐性獲得を克服する治療法の開発基盤構築を目指し、化合物併用により相乗的抗腫瘍効果を示す併用法の探索を遂行した。細胞増殖性及びDNA損傷性を指標としたスクリーニング解析を実施した結果、PARP阻害剤に対する併用化合物候補としてTioxolone(TIO)、Etoposide(ETP)に対する併用化合物候補としてMedroxyprogesterone Acetate(MPA)を同定した。両併用法は、DNA二本鎖切断(DSB)の修復に依存しない経路により相乗的抗腫瘍効果を示し、新たなメカニズムに基づく画期的な併用治療法の開発が期待される。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
DNA損傷を指標とした化合物スクリーニングは、化合物の多様性や標的を絞り込まない点で、未知のDNA損傷修復制御因子の探索に貢献し得る。例として、本研究で見出したETPとMPA併用による相乗効果の作用機序は、従来の機能ゲノミクススクリーニングでは見出すことが困難な現象であり、新たな戦略による治療法開発の展開が期待される。当該研究基盤をもとに探索研究を推し進めることで、多様かつ革新的なDNA損傷修復制御因子の発見が期待され、臨床応用はもちろんのこと、基礎研究におけるツール化合物創出等の波及効果も期待される。
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