| 研究課題/領域番号 |
20H04337
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分63020:放射線影響関連
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| 研究機関 | 東京都立大学 |
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研究代表者 |
廣田 耕志 東京都立大学, 理学研究科, 教授 (00342840)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2020年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | DNA修復 / DNA複製 / 損傷応答 / 複製フォーク反転 / カンプトテシン / DNA損傷 / 複製 / 複製ポリメラーゼε / 相同組換え / 複製フォークプロテクション / フォークリバーサル / 相同組替え / 校正エキソヌクレアーゼ活性 / PARP1 / 複製フォーク停止 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
放射線により末端にアミノ酸などの生体物質が共有結合した「汚い」末端の単鎖DNA切断が発生する、この損傷は、複製に伴い二重鎖切断を誘発するなど、特に発癌などのリスクの高い損傷として知られている。
このような複製に伴う二重鎖切断の防止機構として、複製フォークが巻き戻った構造を形成し複製を安全に停止させて、汚い末端を修復することが知られているが、その分子機構は未解明のままである。
本研究では汚い末端の単鎖切断部位での複製停止に、ポリメラーゼεの校正エキソヌクレアーゼ活性がどのような分子機構で関わっているのか解明する。
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| 研究成果の概要 |
放射線等によってアミノ酸などの生体物質が末端に結合した末端の単鎖切断損傷が発生する。このような損傷は、トポイソメラーゼ阻害薬のカンプトテシンによっても誘導できる。カンプトテシンによって誘導される単鎖切断部位での複製停止に対するポリメラーゼεの校正エキソヌクレアーゼ活性による細胞耐性化機構の解明を行った。本研究で、断裂した鋳型鎖での新規のフォーク反転機構CTF18-PolE経路を同定し、この経路は既知の修復経路経路の相同組換えやTDP1による修復機構と独立に作用し、これら経路との同時欠損はシナジー効果を生むことを発見した。また、PARP1によるRECAQ1阻害において共同することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまで未知であった汚い断裂末端での複製フォークの反転機構を以下のように明らかにした。ポリメラーゼεの校正エキソヌクレアーゼ活性がフォーク停止に寄与し、この制御に関わるCTF18を世界で初めて同定した。CTF18-PolE経路は既知経路の相同組換えやTDP1による除去修復機構と独立に作用し、これら経路との同時欠損はシナジー効果を生むことを見出した。CTF18-PolE経路はPARP1によるRECAQ1阻害において共同する。
上記３点の発見は基礎科学として新規制のみならず、BRCA1の標的癌治療などの医学応用にもつながる重要な知見であると考えられる。
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