| 研究課題/領域番号 |
20H04341
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分63030:化学物質影響関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
石原 康宏 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 教授 (80435073)
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| 研究分担者 |
大島 隆幸 徳島文理大学, 理工学部, 准教授 (10397557)
冨永 貴志 徳島文理大学, 神経科学研究所, 教授 (20344046)
大黒 亜美 広島大学, 医系科学研究科(薬), 特定准教授 (20634497)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2023年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
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| キーワード | 発達神経毒性 / 神経回路機能 / ミクログリア / ケモカイン / 化学物質 / 神経炎症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
医療や産業に使われている化学物質の中には、バルプロ酸やポリ塩化ビフェニルなど、胎児期や乳幼児期の曝露により、成長後の行動異常を引き起こすものが幾らかある。一方、脳内には免疫を担当するミクログリアと呼ばれる細胞が存在し、常に脳内を監視して異物を排除している。本研究では、化学物質の発達期の脳への作用メカニズムについて、ミクログリアに着目して検討する。ミクログリアが過剰に活性化すると、障害作用を有する炎症性分子を放出することから、まずは化学物質と炎症との関連を解析する。
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| 研究成果の概要 |
化学物質の発達期曝露により引き起こされる発達神経障害について、脳内免疫細胞であるミクログリアおよびミクログリアが産生するケモカインに着目して、メカニズムの解明を目指した。抗てんかん薬であるバルプロ酸（VPA）を発達期に曝露すると、海馬CA1領域でミクログリアが活性化し、神経回路機能の興奮性シフトおよび成長後の行動異常が認められた。VPAで発現が上昇するケモカインCCL3を同定した。CCL3の受容体であるCCR5アンタゴニスト、マラビロクは、神経回路機能や行動異常を抑制した。従って、VPAによる発達神経毒性には、活性化ミクログリアが放出するCCL3が関与することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
現在、10万種類にもおよぶ化学物質が工業的に生産されているが、化学物質による神経影響も危惧されており、米国小児科学会や欧州食品安全機関が医薬品や農薬の脳の発達への影響を警告している。化学物質のリスク評価を適正に行うためには、作用メカニズムの解明が望まれる。本研究では、ミクログリア由来CCL3という発達神経毒性に関与し得る具体的な分子の同定に成功した。本研究は、ケモカインネットワークと発達神経毒性との関連を示す点で創造的であり、バイオマーカーとしての利用や受容体アンタゴニストの投与など、発達神経毒性の早期発見・予防戦略も提供する。
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