超音波イムノモジュレーションによるリンパ球浸潤促進に基づく革新的がん治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20H04519
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分90110:生体医工学関連
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784)
• 研究分担者: 工藤 信樹 北海道大学, 情報科学研究院, 准教授 (30271638) ; 岡田 欣晃 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (50444500) ; 小山 正平 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授 (80767559)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 超音波 / マイクロバブル / 養子免疫療法 / 腫瘍微小環境 / イムノモジュレーション / がん免疫療法 / 腫瘍内免疫微小環境 / 乳がん / T細胞免疫療法 / CAR-T細胞免疫療法

研究開始時の研究の概要

これまでの活性化リンパ球療法や CAR-T 細胞療法では、活性化リンパ球や人工的に作成した細胞傷害性T細胞を輸注するのみであり、移入した細胞のがん組織への遊走・浸潤は細胞任せであった。この問題を解決するためには、移入した細胞の積極的な体内動態制御が重要であると考えられる。そこで本研究では、超音波を利用した物理的手法で腫瘍内微小環境の変化（イムノモジュレーション）を誘導し、がん組織へのリンパ球浸潤を促進する腫瘍内微小環境の構築に基づく革新的がん免疫療法の確立を図る。これにより、固形がんに対しても適用可能な CAR-T 細胞療法の開発につながるものと期待できる。

研究成果の概要

近年、養子免疫療法は血液系がんで良好な臨床成績を上げているが、免疫抑制的な腫瘍微小環境 (TME) を有する固形がんに対する効果は限定的である。そこで本研究では、マイクロバブル (MB) への超音波 (US) 照射による TME 変化を利用した養子免疫療法の固形がん治療への応用の可能性を検討した。MBとUS照射によりがん組織を処置後、養子免疫療法を併用したところ、抗腫瘍効果の増強が認められた。このことより、ＭＢとＵＳ照射は、固形がんに対する養子免疫療法の効果を高めることのできる有望な併用療法になることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、養子免疫療法で課題となっていた固形がんに対する治療効果を得るための画期的な併用療法を提案するものである。養子免疫療法として注目されているCAR-T療法は、血液がんに対して著効を示していたことから、マイクロバブルと超音波照射の併用が可能となれば、様々な難治性固形がんに対する革新的な治療法になるものと期待される。そのため、本研究成果は、学術的にも社会的にも大きな意義のある基礎研究結果である。

研究成果

• [雑誌論文] Viability variation of T-cells under ultrasound exposure according to adhesion condition with bubbles (2023)
  • 著者名/発表者名: Kajita Naoya、Ito Yoshiki、Watanabe Shunya、Miyamoto Yoshitaka、Omata Daiki、Maruyama Kazuo、Suzuki Ryo、Masuda Kohji
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 50 号: 2 ページ: 121
  • DOI: 10.1007/s10396-022-01277-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 超音波とマイクロバブルを用いた脳標的薬物送達の現状と展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小俣大樹、宗像理紗、丸山一雄、鈴木 亮
  • 雑誌名: Drug Delivery System 巻: 38 ページ: 155-163
• [雑誌論文] Imaging and Drug Delivery using the Combination of Microbubbles and Ultrasound (2023)
  • 著者名/発表者名: 小俣大樹、宗像理紗、丸山一雄、鈴木 亮
  • 雑誌名: Bioimages 巻: 31 ページ: 19-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focused ultrasound/microbubbles-assisted BBB opening enhances LNP-mediated mRNA delivery to brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Koki、Kato Naoya、Yoshida Michiharu、Hiu Takeshi、Matsuo Takayuki、Mizukami Shusaku、Omata Daiki、Suzuki Ryo、Maruyama Kazuo、Mukai Hidefumi、Kawakami Shigeru
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 348 ページ: 34
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.05.042
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Experimental study of ultrasound retention of bubble-surrounded cells under various conditions of acoustic field and flow velocity (2022)
  • 著者名/発表者名: Takumi Chikaarashi, Shunya Watanabe, Yoshitaka Miyamoto, Daiki Omata, Kazuo Maruyama, Ryo Suzuki, and Kohji Masuda
  • 雑誌名: Jpn J. Applied Physics 巻: 61 号: SG ページ: SG1071-SG1071
  • DOI: 10.35848/1347-4065/ac54f9
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/f58d9166-d0ce-4e09-8951-f4f3952e2031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Validation of damage on vascular endothelial cells under ultrasound exposure according to adhered situation of bubbles (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Yoshiki、Saito Tatsuya、Watanabe Shunya、Kajita Naoya、Miyamoto Yoshitaka、Suzuki Ryo、Maruyama Kazuo、Omata Daiki、Masuda Kohji
  • 雑誌名: Japanese Journal of Applied Physics 巻: 61 号: SG ページ: SG1066-SG1066
  • DOI: 10.35848/1347-4065/ac4d61
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] マイクロバブル (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亮、小俣大樹、丸山一雄
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 40 ページ: 1607-1611
• [雑誌論文] Ultrasound and microbubble-mediated drug delivery and immunotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Daiki Omata, Lisa Munakata, Kazuo Maruyama, Ryo Suzuki
  • 雑誌名: J Med Ultrason 巻: Apr 11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 40 号: 2 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Vascular Permeability by Microbubbles and Ultrasound in Drug Delivery (2021)
  • 著者名/発表者名: Omata Daiki、Munakata Lisa、Maruyama Kazuo、Suzuki Ryo
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 10 ページ: 1391-1398
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00453
  • NAID: 130008095753
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasound image-guided gene delivery using three-dimensional diagnostic ultrasound and lipid-based microbubbles (2021)
  • 著者名/発表者名: Omata Daiki、Munakata Lisa、Kageyama Saori、Suzuki Yuno、Maruyama Tamotsu、Shima Tadamitsu、Chikaarashi Takumi、Kajita Naoya、Masuda Kohji、Tsuchiya Naoto、Maruyama Kazuo、Suzuki Ryo
  • 雑誌名: Journal of Drug Targeting 巻: 30 号: 2 ページ: 200
  • DOI: 10.1080/1061186x.2021.1953510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of miR-96-5p in the mouse brain increases glutathione levels by altering NOVA1 expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Chisato、Kikuchi-Utsumi Kazue、Aoyama Koji、Suzuki Ryo、Okamoto Yayoi、Matsumura Nobuko、Omata Daiki、Maruyama Kazuo、Nakaki Toshio
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 182-182
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01706-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relation between thresholds of free radical generation and atomization under ultrasound exposure (2021)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Takeshi、Kudo Nobuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Applied Physics 巻: 60 号: SD ページ: SDDD13-SDDD13
  • DOI: 10.35848/1347-4065/abf600
  • 査読あり
• [雑誌論文] キャビテーションの安全性と超音波治療への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kudo Nobuki
  • 雑誌名: 超音波医学 巻: 48 号: 5 ページ: 227-239
  • DOI: 10.3179/jjmu.JJMU.R.185
  • NAID: 130008087728
  • ISSN: 1346-1176, 1881-9311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced antitumor activity of combined lipid bubble ultrasound and anticancer drugs in gynecological cervical cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kohei、Matsumoto Yoko、Suzuki Ryo、Nishida Haruka、Omata Daiki、Inaba Hirofumi、Kukita Asako、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka、Maruyama Kazuo、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 6 ページ: 2493
  • DOI: 10.1111/cas.14907
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of lipid shell composition in DSPG-based microbubbles on blood flow imaging with ultrasonography (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Tamotsu、Sugii Mutsumi、Omata Daiki、Unga Johan、Shima Tadamitsu、Munakata Lisa、Kageyama Saori、Hagiwara Fumiko、Suzuki Yuno、Maruyama Kazuo、Suzuki Ryo
  • 雑誌名: International Journal of Pharmaceutics 巻: 590 ページ: 119886-119886
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119886
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of Endothelial Cell Damage Caused by Ultrasonically Induced Microbubble Oscillation Inside a Capillary Phantom (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, R.-I., Suzuki, R., Kudo, N.
  • 雑誌名: IEEE International Ultrasonics Symposium, IUS 巻: 2020-September ページ: 9251363-9251363
  • DOI: 10.1109/ius46767.2020.9251785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of damage on vascular endothelial cells under exposure of burst wave with presence of lipid bubbles (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito, T., Seki, M., Nozaki, K., Masuda, K., Miyamoto, Y., Omata, D., Suzuki, R.
  • 雑誌名: IEEE International Ultrasonics Symposium, IUS 巻: 2020-September ページ: 9251363-9251363
  • DOI: 10.1109/ius46767.2020.9251363
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Brain-Targeted Drug Delivery Enhanced by a Combination of Lipid-Based Microbubbles and Non-Focused Ultrasound (2020)
  • 著者名/発表者名: Omata Daiki、Hagiwara Fumiko、Munakata Lisa、Shima Tadamitsu、Kageyama Saori、Suzuki Yuno、Azuma Takashi、Takagi Shu、Seki Kazuhiko、Maruyama Kazuo、Suzuki Ryo
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 109 号: 9 ページ: 2827
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2020.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 免疫細胞浸潤性の低い腫瘍（Cold tumor）に対する効果的ながん免疫療法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤吏恵、宗像理紗、青枝大貴、小山正平、小俣大樹、鈴木悠乃、岡田欣晃、吉岡靖雄、鈴木 亮
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] マイクロバブルと超音波照射を利用した腫瘍内血管透過性促進に基づくナノメディシンデリバリーによる効果的ながん治療法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 影山彩織、小俣大樹、宗像理紗、島 忠光、鈴木悠乃、鈴木 亮、丸山一雄
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] Development of type A CpG oligodeoxynucleotide loaded lipid nanoparticles as an adjuvant for cancer immunotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: 宗像理紗、青枝大貴、小山正平、小俣大樹、鈴木悠乃、岡田欣晃、吉岡靖雄、鈴木 亮
  • 学会等名: 第16回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム
• [学会発表] マイクロバブルと超音波照射による固形がん組織の腫瘍微小環境変化を介した養子免疫療法の抗腫瘍効果増強に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亮、丸山 保、宗像理紗、鈴木悠乃、小俣大樹、工藤信樹、小山正平、岡田欣晃
  • 学会等名: 日本ハイパーサーミア学会39回大会
• [学会発表] 免疫抑制的な環境を構築する腫瘍への抗腫瘍免疫誘導に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宗像理紗、小俣大樹、小山正平、岡田欣晃、吉岡靖雄、青枝大貴、鈴木 亮
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第7年会
• [学会発表] 固形がんに対する養子免疫療法とマイクロバブル-超音波併用による抗腫瘍効果の増強に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丸山 保、宗像理紗、小俣大樹、鈴木悠乃、小山正平、岡田欣晃、鈴木 亮
  • 学会等名: 日本薬剤学会第37年会
• [学会発表] 超音波照射におけるマイクロバブルの物理的作用を利用した革新的がん治療戦略の構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亮
  • 学会等名: 日本超音波医学会第95回学術集会
• [学会発表] 血管内皮細胞に付着した微小気泡の密度に対する超音波照射下での細胞損傷の検証 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤芳樹、齋藤達也、渡部瞬也、吉田直也、宮本義孝、鈴木 亮、小俣大樹、丸山一雄、桝田晃司
  • 学会等名: 日本超音波医学会第95回学術集会
• [学会発表] マイクロバブルと超音波を利用した血管透過性促進に基づく革新的な薬物デリバリーシステム（DDS）の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亮、小俣大樹、宗像理紗、丸山一雄
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロバブルと超音波併用による免疫微小環境の変化と養子免疫療法の抗腫瘍効果増強に関する基礎的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丸山 保、宗像理紗、小俣大樹、萩原芙美子、鈴木悠乃、小山正平、岡田欣晃、工藤信樹、鈴木 亮
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 免疫抑制的な腫瘍内微小環境を有する腫瘍への効果的ながん免疫療法構築に向けた基礎的研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宗像理紗、青枝大貴、小山正平、小俣大樹、丸山 保、鈴木悠乃、萩原芙美子、岡田欣晃、吉岡靖雄、鈴木 亮
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] ファインバブルの超音波診断・治療への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亮
  • 学会等名: 最近の化学工業講習会
  • 招待講演
• [学会発表] リピッドバブルと超音波を利用したがん組織内血管透過性促進法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亮、影山彩織、小俣大樹、宗像理紗、丸山一雄
  • 学会等名: 第30回日本バイオイメージング学会学術集会
• [学会発表] 血管内皮細胞に付着した微小気泡の密度に対する超音波照射下での細胞損傷の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤芳樹、齋藤達也、梶田直哉、宮本義孝、鈴木亮、丸山一雄、小俣大樹、桝田晃司
  • 学会等名: 第42回超音波エレクトロニクスの基礎と応用に関するシンポジウム
• [学会発表] 生体内毛細血管の血管透過性検討を目指した3 次元共培養モデルの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水理一郎,、工藤信樹,、鈴木 亮
  • 学会等名: 日本超音波医学会第94回学術集会
• [学会発表] 血管透過性を標的とする新戦略でのがん・炎症性疾患治療の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡田 欣晃
  • 学会等名: Angiogeneis & Immunology Research-Hepatocellular Carcinoma
  • 招待講演
• [学会発表] 微小気泡存在下での超音波照射による血管内皮細胞への影響に関する検証 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齊藤達也、関政和、大塚拓也、梶田直哉、宮本義孝、小俣大樹、丸山一雄、鈴木亮、桝田晃司
  • 学会等名: 日本超音波医学会第93回学術集会
• [学会発表] 脳標的薬物デリバリーに向けたマイクロバブル内包ガスの最適化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小俣大樹、丸山 保、宗像理紗、影山彩織、萩原芙美子、鈴木悠乃、丸山一雄、鈴木 亮
  • 学会等名: 第29回日本バイオイメージング学会
• [学会発表] Development of effective cancer therapy by the combination of sonotherapy and immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryo Suzuki, Lisa Munakata, Daiki Omata, Tamotsu Maruyama, Yuno Suzuki, Saori Kageyama, Fumiko Hagiwara, Kazuo Maruyama
  • 学会等名: 7th International Symposium on Focused Ultrasound
  • 国際学会
• [学会発表] ICAM-1ターゲティングナノバブルによる超音波イメージング (2020)
  • 著者名/発表者名: 横山桜子、濱野展人、高橋葉子、矢野結友、佐々木愛理、小野滉太、鈴木亮、丸山一雄、根岸洋一
  • 学会等名: 第36回日本DDS学会
• [図書] 新規モダリティ医薬品のための新しいDDS技術と製剤化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亮、宗像理紗、小俣大樹
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 技術情報協会
• [図書] 最近の化学工学70 進化するファインバブル技術と応用展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亮
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 化学工学会 ファインバブル学会連合
• [備考] 帝京大学
  • URL: https://www.teikyo-u.ac.jp/
• [備考] 帝京大学 薬学部
  • URL: http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp/
• [備考] 帝京大学 薬学部 薬物送達学研究室
  • URL: https://www.teikyo-dds.com/
• [備考] 帝京大学薬学部薬物送達学研究室
  • URL: https://www.teikyo-dds.com/
• [備考] 帝京大学薬学部（大学）
  • URL: https://www.teikyo-u.ac.jp/faculties/pharmacy_d
• [備考] 帝京大学薬学部ホームページ
  • URL: http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp/