ボロン酸の特異な分子認識を活用した「人工トランスポーター」の開発

• 研究課題/領域番号: 20H04529
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分90120:生体材料学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 松元 亮 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (70436541)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: ボロン酸 / シアル酸 / がん幹細胞 / 弱酸性化 / 低酸素環境 / 二リン酸 / 核酸擬似体 / リポソーム / ビタミン / がん / がん幹細胞様細胞

研究開始時の研究の概要

本研究は、薬剤または生理活性物質のデリバリーを念頭に、治療効果と安全性を最大化するための「人工トランスポーター」の開発を目的とする。申請者らが最近発見したピリジル系ヘテロ環含有ボロン酸による「プロドラッグ構造（二リン酸）および腫瘍環境に特徴的な弱酸性条件下でのみ顕在化するシアル酸認識能」を応用し、全身投与可能で、腫瘍標的性とトランスポーター機能の時空間制御性とを両立したプラットフォーム技術へと展開する。

研究成果の概要

ピリジル系ヘテロ環含有ボロン酸誘導体の一部が、従来知られる水準と比べて数十倍強力かつ選択的にシアル酸と結合し、さらに、この挙動は、腫瘍内低酸素環境に特徴的な弱酸性条件下においてのみ顕在化することを発見した。この発見を基に、白金系製剤搭載型ポリマーミセルによるがん幹細胞への標的性、複数のがん幹細胞エピトープに対する並列的な標的性、シアリル化の関連する血中タンパク質マーカーや細胞表面シアル酸検出システムへの応用、ホウ素中性子捕捉療法への応用が可能な新規ボロン酸含有化合物の合成等の成果を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ボロン酸リガンドの重要な利点の一つに、シアリル化に依存する複数タイプのがん幹細胞エピトープを並列的に標的可能なことが挙げられ、事実このような複数エピトープの発現は膵臓CSC等において知られている。抗体リガンドではこれらを独立に標的する必要があるが、我々の手法により、これらを並列的にターゲティング可能なことを明らかにした。また、ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）においては、現在、チロシン擬似体であるステボロニン（BPA）が唯一臨床試験で用いられており、溶解性と腫瘍特異性が課題である。我々が開発した新規化合物はこれら課題解決につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Sialic acid biosensing by post-printing modification of PEDOT:PSS with pyridylboronic acid (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisaki Hideki、Matsumoto Akira、Miyahara Yuji、Goda Tatsuro
  • 雑誌名: Science and Technology of Advanced Materials 巻: 23 号: 1 ページ: 525-534
  • DOI: 10.1080/14686996.2022.2122867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of intracellular ascorbic acid using tandem mass spectrometry (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Chizumi、Higuchi Ohki、Matsumoto Akira、Miyazawa Taiki
  • 雑誌名: The Analyst 巻: 147 号: 12 ページ: 2640-2643
  • DOI: 10.1039/d1an02160e
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Porous Reservoir-Backed Boronate Gel Microneedle for Efficient Skin Penetration and Sustained Glucose-Responsive Insulin Delivery (2022)
  • 著者名/発表者名: Chen Siyuan、Miyazaki Takuya、Itoh Michiko、Matsumoto Hiroko、Moro-oka Yuki、Tanaka Miyako、Miyahara Yuji、Suganami Takayoshi、Matsumoto Akira
  • 雑誌名: Gels 巻: 8 号: 2 ページ: 74-74
  • DOI: 10.3390/gels8020074
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transepithelial delivery of insulin conjugated with phospholipid-mimicking polymers via biomembrane fusion-mediated transcellular pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatano Hiroaki、Meng Fanlu、Sakata Momoko、Matsumoto Akira、Ishihara Kazuhiko、Miyahara Yuji、Goda Tatsuro
  • 雑誌名: Acta Biomaterialia 巻: 140 ページ: 674-685
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2021.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food Antioxidants and Aging: Theory, Current Evidence and Perspectives (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Taiki、Abe Chizumi、Burdeos Gregor Carpentero、Matsumoto Akira、Toda Masako
  • 雑誌名: Nutraceuticals 巻: 2 ページ: 181-204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potentiometric Determination of Circulating Glycoproteins by Boronic Acid End-Functionalized Poly(ethylene glycol)-Modified Electrode (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Akira、Osawa Shigehito、Arai Takahiro、Maejima Yukie、Otsuka Hidenori、Miyahara Yuji
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 巻: 32 号: 2 ページ: 239-244
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.0c00657
  • 査読あり
• [雑誌論文] pH-responsive Adsorption and Dissociation of Sialic Acid Expressed Protein on Boronic Acid Immobilized Surface (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Yukichi、Barthelmes Kevin、Miyahara Yuji、Matsumoto Akira
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 50 号: 8 ページ: 1467-1469
  • DOI: 10.1246/cl.210229
  • NAID: 130008072856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Boronic Acid Ligands Can Target Multiple Subpopulations of Pancreatic Cancer Stem Cells via pH-Dependent Glycan-Terminal Sialic Acid Recognition (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Takuya、Khan Thahomina、Tachihara Yoshihiro、Itoh Michiko、Miyazawa Taiki、Suganami Takayoshi、Miyahara Yuji、Cabral Horacio、Matsumoto Akira
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: - 号: 9 ページ: 6647-6651
  • DOI: 10.1021/acsabm.1c00383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylcholine-Installed Nanocarriers Target Pancreatic Cancer Cells through the Phospholipid Transfer Protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Hong Taehun、Miyazaki Takuya、Matsumoto Akira、Koji Kyoko、Miyahara Yuji、Anraku Yasutaka、Cabral Horacio
  • 雑誌名: ACS Biomaterials Science & Engineering 巻: 7 号: 9 ページ: 4439-4445
  • DOI: 10.1021/acsbiomaterials.1c00730
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular Bursts Act as a Versatile Tumor Vessel Permeation Route for Blood‐Borne Particles and Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Kazunori、Cabral Horacio、Hong Taehun、Anraku Yasutaka、Mpekris Fotios、Stylianopoulos Triantafyllos、Khan Thahomina、Matsumoto Akira、Kataoka Kazunori、Matsumoto Yu、Yamasoba Tatsuya
  • 雑誌名: Small 巻: 17 号: 42 ページ: 2103751-2103751
  • DOI: 10.1002/smll.202103751
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Organic and inorganic mixed phase modification of a silver surface for functionalization with biomolecules and stabilization of electromotive force (2021)
  • 著者名/発表者名: Tabata Miyuki、Kataoka-Hamai Chiho、Nogami Kozue、Tsuya Daiju、Goda Tatsuro、Matsumoto Akira、Miyahara Yuji
  • 雑誌名: RSC Advances 巻: 11 号: 40 ページ: 24958-24967
  • DOI: 10.1039/d1ra03449a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of PEG-Polycation Chain Flexibility on the Assembly of siRNA-Loaded Polyion Complexes and their in Vitro Performance (2021)
  • 著者名/発表者名: Wenqian Yang, Takuya Miyazaki, Pengwen Chen, Taehun Hong, Mitsuru Naito, Yuji Miyahara, Akira Matsumoto, Kazunori Kataoka, Kanjiro Miyata and Horacio Cabral
  • 雑誌名: Science and Technology of Advanced Materials 巻: 22 号: 1 ページ: 850-863
  • DOI: 10.1080/14686996.2021.1976055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A boronate gel-based synthetic platform for closed-loop insulin delivery systems (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Akira、Chen Siyuan
  • 雑誌名: Polymer Journal 巻: 53 号: 12 ページ: 1305-1314
  • DOI: 10.1038/s41428-021-00525-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] マクロファージにおける脂質代謝障害に着目したNASH発症機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子、金井紗綾香、田村篤志、白川伊吹、金森耀平、田中都、松元亮、宮原裕二、小川佳宏、菅波孝祥
  • 雑誌名: 日本内分泌学会雑誌 巻: 97(1) ページ: 282-282
  • 査読あり
• [雑誌論文] ボロン酸ゲルを用いた糖尿病治療デバイスの社会実装 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松元亮*、宮崎拓也、伊藤美智子、菅波孝祥、宮原裕二
  • 雑誌名: バイオマテリアル 巻: 39(4) ページ: 253-257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Observation of Cell Surface Sialylation by Atomic Force Microscopy Employing Boronic Acid?Sialic Acid Reversible Interaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Osawa Shigehito、Matsumoto Akira、Maejima Yukie、Suzuki Toshihiro、Miyahara Yuji、Otsuka Hidenori
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 92 号: 17 ページ: 11714-11720
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.0c01705
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-type lectin Mincle mediates cell death-triggered inflammation in acute kidney injury. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Saka-Tanaka M, Ochi K, Fujieda K, Sugiura Y, Miyamoto T, Kohda H, Ito A, Miyazawa T, Matsumoto A, Aoe S, Miyamoto Y, Tsuboi N, Maruyama S, Suematsu M, Yamasaki S, Ogawa Y, Suganami T.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 217 号: 11
  • DOI: 10.1084/jem.20192230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guanidine-phosphate interactions stabilize polyion complex micelles based on flexible catiomers to improve mRNA delivery (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Miyazaki, S. Uchida, H. Hatano, Y. Miyahara, A. Matsumoto, H. Cabral
  • 雑誌名: Eur. Polym. J. 巻: 140 ページ: 110028-110028
  • DOI: 10.1016/j.eurpolymj.2020.110028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural Control of Boronic Acid Ligands Enhances Intratumoral Targeting of Sialic Acid To Eradicate Cancer Stem-like Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Khan Thahomina、Igarashi Kazunori、Tanabe Ami、Miyazawa Taiki、Fukushima Shigeto、Miura Yutaka、Matsumoto Yu、Yamasoba Tatsuya、Matsumoto Akira、Cabral Horacio、Kataoka Kazunori
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: 3 号: 8 ページ: 5030-5039
  • DOI: 10.1021/acsabm.0c00530
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Kuwata H, Kimura S, Matsumoto H, Ochi K, Moro-oka Y, Watanabe A, Yamada H, Ishii H, Miyazawa T, Chen S, Baba T, Yoshida H, Nakamura T, Inoue H, Ogawa Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 3 号: 1 ページ: 313-313
  • DOI: 10.1038/s42003-020-1026-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temperature-Stable Boronate Gel-Based Microneedle Technology for Self-Regulated Insulin Delivery (2020)
  • 著者名/発表者名: Chen Siyuan、Miyazaki Takuya、Itoh Michiko、Matsumoto Hiroko、Moro-oka Yuki、Tanaka Miyako、Miyahara Yuji、Suganami Takayoshi、Matsumoto Akira
  • 雑誌名: ACS Applied Polymer Materials 巻: 2 号: 7 ページ: 2781-2790
  • DOI: 10.1021/acsapm.0c00341
  • 査読あり
• [学会発表] 「貼るだけ人工膵臓」技術の社会実装を目指して (2021)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: 先端ナノデバイス・材料テクノロジー第151委員会／令和２年度 第４回研究会：「ナノバイオテクノロジーの社会実装、ベンチャー創出へ」（オンライン開催）
  • 招待講演
• [学会発表] 「貼るだけ人工膵臓」で世界の糖尿病患者に希望の光を届けよう！ (2021)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: RINK FESTIVAL 2021（オンライン開催）
  • 招待講演
• [学会発表] 高分子ゲルを応用した完全合成型人工膵臓デバイスの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: 旭化成株式会社講演会（オンライン開催）
  • 招待講演
• [学会発表] NASH発症過程における死細胞貪食障害の病態生理的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美智子（金井紗綾香、金森耀平、田中都、松元亮、宮原裕二、小川佳宏、菅波孝祥
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会学術集会（オンライン会議）
• [学会発表] 吸水性と力学的強度を向上させるポリグリセロール融合型ゲルマイクロニードルの設計と評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓也（Chen Siyuan、伊藤美智子、松元亮、諏澤杏香、宮原裕二、松本裕子、金井紗耶香、菅波孝祥）
  • 学会等名: 第32回高分子ゲル研究討論会（オンライン開催）
• [学会発表] ＜糖尿病＞機械を使わず、安く、痛みのない治療を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: 第７回COINSシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 非機械型で完全合成型「貼るだけ人工膵臓」開発の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: 第58回人工臓器学会大会、特別企画「日本から発信する人工臓器学」
  • 招待講演
• [学会発表] 合成分子のみで完結した「インスリンがやってくる」技術 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: 第10回CSJ化学フェスタ2020（オンライン）
  • 招待講演
• [学会発表] 高分子ゲルを応用した完全合成型人工膵臓デバイスの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: 第69回高分子討論会（オンライン会議）
  • 招待講演
• [学会発表] 拡散制御性におけるゲルのやわらか機能デザインを通じた「人工膵臓」の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: 第69回高分子討論会（オンライン会議）
  • 招待講演
• [学会発表] 革新的な高尿病治療を実現する「貼るだけ人工膵臓」の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: 有機機能材料のリソグラフィ加工コンソーシアム・第36回定例会（オンライン会議）
  • 招待講演
• [学会発表] 「”貼るだけ” 人工膵臓」開発の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松元亮
  • 学会等名: 第74回日本栄養・食糧学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Simplest and label-free determination of intra- and extra-cellular vitamin C dynamics by HPLC-DAD (2020)
  • 著者名/発表者名: Taiki Miyazawa, Akira Matsumoto, Ayano Mukaida, Yuji Miyahara
  • 学会等名: 4th International Caparica Christmas Conference on Sample Treatment 2020, Costa de Caparica, Portugal, December 1-3, 2020, Oral (13B, Online)
  • 国際学会
• [学会発表] Polymer gel-based totally synthetic pancreas device (2020)
  • 著者名/発表者名: Akira Matsumoto, Chen Siyuan, Takuya Miyazaki, Michiko Ito, Hiroko Matsumoto Yuki Moro-oka, Miyako Tanaka, Takayoshi Suganami, Yuji Miyahara
  • 学会等名: The 30th Frontier Scientists Workshop, Recent Advances in Medical Polymers for Therapeutic Applications
  • 国際学会
• [学会発表] 抗がん作用に及ぼすビタミン酸化体の存在意義の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 向田彩乃、宮澤大樹、松元亮、宮原裕二
  • 学会等名: 第74回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] Elucidation of the anticancer mechanism of vitamin C (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayano Mukaida, Taiki Miyazawa, Akira Matsumoto, Yuji Miyahara
  • 学会等名: 4th International Caparica Christmas Conference on Sample Treatment 2020, Costa de Caparica, Portugal, December 1-3, 2020, Oral (13B, Online)
  • 国際学会
• [産業財産権] 新規ボロン酸化合物 (2022)
  • 発明者名: 松元亮、宮崎拓也、Kevin Barthelmes
  • 権利者名: 松元亮、宮崎拓也、Kevin Barthelmes
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-175413
  • 出願年月日: 2022
• [産業財産権] 薬剤送達デバイスおよびその製造方法 (2022)
  • 発明者名: 松元亮、伊藤美智子、宮崎拓也、松本裕子、金井紗綾香
  • 権利者名: 松元亮、伊藤美智子、宮崎拓也、松本裕子、金井紗綾香
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国