体内時計の評価系の開発と光応答の理解によるヒト体内時計を光で調節する系の基盤確立

• 研究課題/領域番号: 20H04565
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分90150:医療福祉工学関連
• 研究機関: 公立小松大学
• 研究代表者: 平山 順 公立小松大学, 保健医療学部, 教授 (90510363)
• 研究分担者: 野川 雅道 公立小松大学, 保健医療学部, 准教授 (40292445) ; 古澤 之裕 富山県立大学, 工学部, 准教授 (80632306)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 体内時計 / 細胞時計 / 生体信号 / 光 / ゼブラフィッシュ / 実験モデル動物 / 遺伝子改変個体 / ウェアラブルセンサ / 血中酸素飽和度 / 静脈血酸素飽和度 / 深部体温 / 光制御

研究開始時の研究の概要

体内時計は、睡眠といった多様な生理機能に日周変動を作り出し、その時刻を外環境に同調させる恒常性維持機構である。この制御には、体内時計自体の時刻が光情報を利用し、自然界の昼夜の変化に同調（光同調）することが必須である。要介護者と高齢者では、体内時計の光同調が不安定になり易いため、夜間の徘徊（睡眠障害）やせん妄（意識障害）といった介護者に大きな負担となる病態が頻発する。この解決策として、在宅で簡便に使用できるヒト体内時計を人工光を用いて調節するシステムを構築することが本研究の目的である。

研究実績の概要

体内時計は、多様な生理機能に観察される約24時間の周期変動を作り出す生命現象であり「光を利用し自然界の昼夜の変化に対し体内環境を最適化する」という重要な生理的な役割を担っている。この機能には、体内時計自体の時刻が光情報を利用し自然界の昼夜の変化に同調（光同調）することが必須である。要介護者と高齢者では、体内時計の光同調が不安定になり易く、睡眠障害や意識障害といった介護者に負担となる病態が頻発する。この解決のために「簡便に使用できるヒト体内時計を人工光により正常化する系の開発」が求められている。しかし、1）非侵襲的で安価なヒト体内時計の評価系の構築が困難であること、および　2）体内時計の光同調機構の理解が不十分であることから、ヒト体内時計の光調節系は確立されていない。この背景より、本研究は、1）細胞時計の光同調を制御する新規のシグナル分子の探索（計画1）、および2）体内時計の評価系の開発と光調節系の基盤確立（計画2）を目的としている。計画1の研究成果は、光による細胞時計の同調が細胞内の酸化状態の調節を介していることを見出し、この調節に関わる酸化状態の変化に応答する分子群を選定したことである。また睡眠調節ホルモンのメラトニンが、その抗酸化作用を介して細胞時計とその代謝制御を調節することを提唱した。計画2の研究成果は、ヒト体内時計を評価する系を構築するために生体信号の日周変動を計測する系を確立したことである。またこの評価系に基づいて、人工光によりヒト体内時計の時刻を調節する系の構築を開始した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

実験モデル動物を用いた細胞時計の光同調を制御するシグナル分子の探索と同定したシグナル分子の遺伝子改変個体の作出・解析が実施できた。また、生体信号の日周変動を計測する系の構築が計画通りに進んでいる。

今後の研究の推進方策

これまでの実験モデル同b津を用いた解析と生体計測に関する解析を継続して行う。特に、後者に関する成果の論文化をめざしていく。

研究成果

• [雑誌論文] Kynurenine promotes Calcitonin secretion and reduces cortisol in the Japanese flounder Paralichthys olivaceus (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikari T, Furusawa Y, Tabuchi Y, Maruyama Y, Hattori A, Kitani Y, Toyota K, Nagami A, Hirayama J, Watanabe K, Shigematsu A, Rafiuddin MA, Ogiso S, Fukushi K, Kuroda K, Hatano K, Sekiguchi T, Kawashima R, Srivastav AK, Nishiuchi T, Sakatoku A, Yoshida M, Matsubara H, Suzuki N
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: In press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nocturnal melatonin increases glucose uptake via insulin-independent action in goldfish brain (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Nakano M, Maruyama Y, Hirayama J, Suzuki N, Hattori A
  • 雑誌名: Front. Endocrinol. 巻: In press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep ocean water alters the cholesterol and mineral metabolism of squid Todarodes pacificus and suppresses its weight loss (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatano Kaito、Yoshida Masa-Aki、Hirayama Jun、Kitani Yoichiro、Hattori Atsuhiko、Ogiso Shouzo、Watabe Yukina、Sekiguchi Toshio、Tabuchi Yoshiaki、Urata Makoto、Matsumoto Kyoko、Sakatoku Akihiro、Srivastav Ajai K.、Toyota Kenji、Matsubara Hajime、Suzuki Nobuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-023-34443-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] daptation to the shallow sea floor environment of a species of marine worms, Oligobrachia mashikoi, generally inhabiting deep-sea water. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shouzo Ogiso, Kazuki Watanabe, Yusuke Maruyama, Hiroshi Miyake, Kaito Hatano, Jun Hirayama, Atsuhiko Hattori, Yukina Watabe, Toshio Sekiguchi, Yoichiro Kitani, Yukihiro Furusawa, Yoshiaki Tabuchi, Hajime Matsubara, Mana Nakagiri, Kenji Toyota, Yuichi Sasayama, Nobuo Suzuki.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 6299-6299
  • DOI: 10.1038/s41598-023-33309-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Use of biosignal measurements for circadian clock evaluation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawashima R, Suzuki I, Watanabe K, Fukuda T, Nogawa M, Hirayama J
  • 雑誌名: Advances in Health and Disease. (Edited by Lowell T. Duncan) Nova Science Publishers. 巻: 66（In press）
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrator complex subunit 15 controls mRNA splicing and is critical for eye development (2023)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Azuma, Tadashi Yokoi, Taku Tanaka, Emiko Matsuzaka, Yuki Saida, Sachiko Nishina, Miho Terao, Shuji Takada, Maki Fukami, Kohji Okamura, Kayoko Maehara, Tokiwa Yamasaki, Jun Hirayama, Hiroshi Nishina, Hiroshi Handa, and Yuki Yamaguchi
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: ddad034 号: 12 ページ: 2032-2045
  • DOI: 10.1093/hmg/ddad034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of Calcitonin I and II in calcium metabolism of the female reproductive physiology of goldfish (Carassius auratus). (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuroda K, Hatano K, Kawamura R, Fukushima A, Sasayama Y, Tabuchi Y, Furusawa Y, Ikegame M, Hattori A, Hirayama J, Fukuda T, Uekura S, Matsubara H, Kawago U, Sekiguchi T, Srivastav A.K, Suzuki N
  • 雑誌名: Int. Aquat. Res. 巻: 15 ページ: 15-26
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diurnal rhythm of indole compounds synthesized in polychaete Perinereis aibuhitensis (Grube,1878) heads (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogiso S, Maruyama Y, Hattori A, Hirayama J, Yamaguchi K, Shimizu N, Suzuki N
  • 雑誌名: Aquacult. Sci. 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorene is Highly Toxic to Zoea Larvae of the Red-Clawed Crab Chiromantes haematocheir (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamura R, Rafiuddin AM, Toyota K, Honda M, Amornsakun T, Tabuchi Y, Hattori A, Harumi T, Hirayama J, Urata M, Matsumoto K, Nishimoto S, Srivastav AK, Suzuki N, Matsubara H
  • 雑誌名: Int. J. Zoolog. Investig. 巻: 9 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.33745/ijzi.2023.v09i01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological consequences of space flight, including abnormal bone metabolism, space radiation injury, and circadian clock dysregulation: Implications of melatonin use and regulation as a countermeasure (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Jun、Hattori Atsuhiko、Takahashi Akihisa、Furusawa Yukihiro、Tabuchi Yoshiaki、Shibata Masahiro、Nagamatsu Aiko、Yano Sachiko、Maruyama Yusuke、Matsubara Hajime、Sekiguchi Toshio、Suzuki Nobuo
  • 雑誌名: Journal of Pineal Research 巻: 74 号: 1
  • DOI: 10.1111/jpi.12834
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Editorial: The circadian circus ? how our clocks keep us ticking (2022)
  • 著者名/発表者名: Hughes Alun Thomas Lloyd、Attarian Hrayr P.、Hirayama Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.973727
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional analysis of a matrix peptide involved in calcification of the exoskeleton of the kuruma prawn, Marsupenaeus japonicus (2022)
  • 著者名/発表者名: Sekimoto Aika、Ohira Tsuyoshi、Shigematsu Atsushi、Okumura Takuji、Mekuchi Miyuki、Toyota Kenji、Mishima Hiroyuki、Kawamura Ryoya、Hatano Kaito、Kawago Umi、Kitani Yoichiro、Sekiguchi Toshio、Amornsakun Thumronk、Hirayama Jun、Hattori Atsuhiko、Matsubara Hajime、Suzuki Nobuo
  • 雑誌名: Aquaculture 巻: 559 ページ: 738437-738437
  • DOI: 10.1016/j.aquaculture.2022.738437
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hydroxylated benzo[c]phenanthrene metabolites cause osteoblast apoptosis and skeletal abnormalities in fish (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Nobuo, Honda Masato, Sekiguchi Toshio, Toriba Akira, Tang Ning, Edward Nagato Go, Zhang Lulu, Hayakawa Kazuichi, et all.
  • 雑誌名: Ecotoxicology and Environmental Safety 巻: 234 ページ: 113401-113401
  • DOI: 10.1016/j.ecoenv.2022.113401
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoclastic and Osteoblastic Responses to Hypergravity and Microgravity: Analysis Using Goldfish Scales as a Bone Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuki、Ikegame Mika、Furusawa Yukihiro、Tabuchi Yoshiaki、Hatano Kaito、Watanabe Kazuki、Kawago Umi、Hirayama Jun、Yano Sachiko、Sekiguchi Toshio、Kitamura Kei-ichiro、Endo Masato、Nagami Arata、Matsubara Hajime、Maruyama Yusuke、Hattori Atsuhiko、Suzuki Nobuo
  • 雑誌名: Zoological Science 巻: 39 号: 4 ページ: 388-396
  • DOI: 10.2108/zs210107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of the thermal responses in Japanese pearl oysters, Pinctada fucata martensii (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatano K, Kawamura R, Watabe Y, Ogiso S, Nagami A, Matsubara H, Urata M, Matsumoto K, Yachiguchi K, Shimizu N, Hirayama J, Furusawa Y, Tabuchi Y, Srivastav AK, Suzuki N
  • 雑誌名: Int. J. Zool. Inv. 巻: 8 ページ: 371-378
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Light-Inducible Genes <i>Per2</i>, <i>Cry1a</i>, and <i>Cry2a</i> Regulate Oxidative Status in Zebrafish (2021)
  • 著者名/発表者名: Alifu Yikelamu、Kofuji Satoshi、Sunaga Sachi、Kusaba Mizuki、Hirayama Jun、Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 8 ページ: 1160-1165
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00432
  • NAID: 130008070607
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influences of the priming procedure and saline circulation conditions on polyvinylpyrrolidone in vitro elution from polysulfone membrane dialyzers (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Yoshinori、Horiuchi Hayato、Fukasawa Shinji、Takesawa Shingo、Hirayama Jun
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 28 ページ: 101140-101140
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Data on the in vitro elution of substances from three types of polysulfone membrane dialyzers as well as a non-polysulfone cellulose triacetate membrane dialyzer evaluated using ultraviolet absorption (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Yoshinori、Horiuchi Hayato、Fukasawa Shinji、Takesawa Shingo、Hirayama Jun
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 39 ページ: 107490-107490
  • DOI: 10.1016/j.dib.2021.107490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral administration of melatonin increases plasma calcium and magnesium and improves bone metabolism in aged male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Igarashi-Migitaka Junko、Maruyama Yusuke、Seki Azusa、Hirayama Jun、Kamijo-Ikemori Atsuko、Hirata Kazuaki、Kawamura Ryoya、Matsubara Hajime、Srivastav Ajai K、Tabuchi Yoshiaki、Mishima Hiroyuki、Hattori Atsuhiko、Suzuki Nobuo
  • 雑誌名: Melatonin Research 巻: 4 号: 4 ページ: 581-591
  • DOI: 10.32794/mr112500113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Vivo Suppression of Osteoclastic and Osteoblastic Activities of Goldfish Scales in Water Containing Cadmium (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Kawago U, Honda M, Srivastav AK, Amornsakun T, Matsumoto K, Hirayama J, Matsubara H, Shimizu N, Sekiguchi T, Sasayama Y, Tabuchi Y, Hattori A, Shimasaki Y, Oshima Y
  • 雑誌名: Journal of the Faculty of Agriculture, Kyushu University 巻: 66 号: 2 ページ: 199-203
  • DOI: 10.15017/4486551
  • NAID: 120007143908
  • ISSN: 0023-6152
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glyoxal‐induced formation of advanced glycation end‐products in type 1 collagen decreases both its strength and flexibility in vitro (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Kei‐ichiro、Hirayama Jun、Tabuchi Yoshiaki、Minami Takao、Matsubara Hajime、Hattori Atsuhiko、Suzuki Nobuo
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 9 ページ: 1555-1559
  • DOI: 10.1111/jdi.13528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic response to low-intensity ultrasound on mouse ST2 bone marrow stromal cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi Yoshiaki、Hasegawa Hideyuki、Suzuki Nobuo、Furusawa Yukihiro、Hirano Tetsushi、Nagaoka Ryo、Hirayama Jun、Hoshi Nobuhiko、Mochizuki Takashi
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 23 号: 3 ページ: 173-173
  • DOI: 10.3892/mmr.2020.11812
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of sclerostin in the regenerating scales of goldfish and its increase under microgravity during space flight (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Ikegame, M., Hirayama, J., Kitamura, K., Tabuchi, Y., Furusawa, Y., Sekiguchi, T., Endo, M., Mishima, H., Seki, A., Yano, S., Matsubara H., Hattori, A. and Suzuki, N.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 41 号: 6 ページ: 279-288
  • DOI: 10.2220/biomedres.41.279
  • NAID: 130007948844
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2020-12-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo transcriptome analysis and gene expression profiling of fish scales isolated from Carassius auratus during space flight: Impact of melatonin on gene expression in response to space radiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Furusawa Yukihiro、Yamamoto Tatsuki、Hattori Atsuhiko、Suzuki Nobuo、Hirayama Jun、Sekiguchi Toshio、Tabuchi Yoshiaki
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 22 ページ: 2627-2636
  • DOI: 10.3892/mmr.2020.11363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral administration of melatonin contained in drinking water increased bone strength in naturally aged mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Igarashi-Migitaka Junko、Seki Azusa、Ikegame Mika、Honda Masato、Sekiguchi Toshio、Mishima Hiroyuki、Shimizu Nobuaki、Matsubara Hajime、Srivastav Ajai K.、Hirayama Jun、Maruyama Yusuke、Kamijo-Ikemori Atsuko、Hirata Kazuaki、Hattori Atsuhiko、Suzuki Nobuo
  • 雑誌名: Acta Histochemica 巻: 122 号: 6 ページ: 151596-151596
  • DOI: 10.1016/j.acthis.2020.151596
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The use of chemical compounds to identify the regulatory mechanisms of vertebrate circadian clocks. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Izawa J, Hattori A, Suzuki N, Hirayama J# #Corresponding author
  • 雑誌名: Curr Drug Targets. 巻: 21 号: 5 ページ: 425-432
  • DOI: 10.2174/1389450120666190926143120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of RANKL-producing cells and osteoclastic activation by the addition of exogenous RANKL in the regenerating scales of goldfish. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Ikegame, M., Kawago, U., Tabuchi, Y., Hirayama, J., Sekiguchi, T., Furusawa, Y., Yachiguchi, K., Matsubara, H., Urata, M., Hattori, A. and Suzuki, N.
  • 雑誌名: Biological Science in Space 巻: 34 号: 0 ページ: 34-40
  • DOI: 10.2187/bss.34.34
  • NAID: 130007884615
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Shedding light on vertebrate circadian clocks (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Jun
  • 学会等名: 2022 UTAR (Malaysia) - KU (Japan) Interaction Day（Web開催）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 体内時計の光制御の理解に基づく体内時計を光で調節する系の基盤確立 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平山 順
  • 学会等名: 2021年度 照明学会全国大会（Web開催）
• [学会発表] グリオキサールによる終末糖化産物の形成は、1型コラーゲンの強度と柔軟性を低下させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 平山 順 北村 敬一郎 鈴木 信雄
  • 学会等名: 第31回日本メイラード学会年会（Web開催）
• [学会発表] Regulation of behavioral rhythms and locomotor activity by light-inducible components of the circadian clock in zebrafish (2021)
  • 著者名/発表者名: 平山 順
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 第98回日本生理学会大会 合同大会： 解剖と生理の時計 （Web開催
  • 招待講演
• [備考] 公立小松大学 教員紹介ページ
  • URL: https://www.komatsu-u.ac.jp/academics/teacher/#rinsyo
• [備考] 公立小松大学 教員紹介ページ
  • URL: https://www.komatsu-u.ac.jp/academics/teacher/pdf/jun_hirayama.pdf
• [備考] プレスリリース資料（日本語）
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20190118_1.pdf
• [備考] プレスリリース資料（英語）
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-02/tmad-slo020619.php