| 研究課題/領域番号 |
20H05691
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| 研究種目 |
基盤研究(S)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
大区分H
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
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| 研究分担者 |
山本 圭 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(生物資源産業学域), 教授 (30304504)
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| 研究期間 (年度) |
2020-08-31 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
196,690千円 (直接経費: 151,300千円、間接経費: 45,390千円)
2024年度: 38,610千円 (直接経費: 29,700千円、間接経費: 8,910千円)
2023年度: 38,610千円 (直接経費: 29,700千円、間接経費: 8,910千円)
2022年度: 38,610千円 (直接経費: 29,700千円、間接経費: 8,910千円)
2021年度: 38,610千円 (直接経費: 29,700千円、間接経費: 8,910千円)
2020年度: 42,250千円 (直接経費: 32,500千円、間接経費: 9,750千円)
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| キーワード | 脂質 / 酵素 / 生体分子 / 細胞・組織 / 遺伝子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脂質は核酸・タンパク質・糖質と並ぶ根源的生体物質であり、その代謝系の破綻は多岐に渡る疾患と関連する。申請者はこれまでに、脂質代謝の鍵酵素ホスホリパーゼA2（PLA2）分子群を中心とした脂質生物学研究を展開し、各種PLA2により始動する疾患固有の新しい脂質代謝経路（PLA2脂質経路）の同定を通じて、当該研究領域を牽引してきた。本研究では、PLA2分子群の遺伝子改変マウスの網羅展開とメタボローム解析を軸とした従来の研究路線を更に発展させるとともに、将来の臨床導出を視野にヒト検体を用いた外挿研究を加速し、生命応答におけるPLA2脂質経路の役割を総合的に体系化することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、研究代表者が世界に誇るPLA2分子群の遺伝子改変マウス群にリピドミクスを展開し、各酵素が関わる疾患における責任脂質を同定するとともに、ヒト疾患との相関性を検証する。更に分子・細胞レベルでの各酵素の機能や調節機構と照合することで、PLA2分子群を起点とした疾患固有の脂質代謝マップの総合的体系化を目指す。
1. 皮膚バリアの恒常性と疾患に関わる新規脂質経路：(1)PLA2G3はPGE2、PGF2aの産生を介して表皮バリアの恒常性に関わり、その欠損はアトピー性皮膚炎を増悪し皮膚細菌叢の変容を招くこと、(2)PLA2G2Fの直接産物であるP-LPEは痒みを増悪するのに対し、二次産物であるA-LPEは皮膚創傷治癒を促進すること、(3)皮膚のcPLA2群のうち、PLA2G4Dは乾癬抑制、PLA2G4Fは創傷治癒に関わること、(4) ABHD12Bは皮膚線維化の抑制に関与すること、等を明らかにした。
2. 免疫アレルギー疾患と関連するPLA2脂質経路：マスト細胞のPLA2G3がマスト細胞成熟、好酸球のPLA2G3が好酸球遊走、線維芽細胞のPLA2G12Aがマスト細胞活性化、T細胞のPLA2G12AがTh17誘導を促進することを見出し、リゾリン脂質シグナルの関与を中心に分子機構の解析を進めた。
3. 代謝・循環器疾患と関連するPLA2脂質経路：褐色脂肪細胞のPLA2G2Eによる熱産生の制御、大腸のPLA2G10及び皮膚PLA2G3による全身代謝の調節について解析を進めた。
4. PLA2による生体膜環境整備：リゾホスホリパーゼPNPLA6/PNPLA7の組織特異的欠損マウスを駆使し、リン脂質新陳代謝の乱れが肝臓、骨格筋、網膜、神経系の変性を導くメカニズムを解析した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
分泌性sPLA2による細胞外小胞の修飾および腸内細菌叢の制御について、複数の系を展開することによりその普遍性を証明できた。シングル細胞トランスクリプトーム、ノンターゲットリピドミクス、脂質イメージング解析を展開することにより、新しいPLA2脂質ネットワークを複数同定することができた。肝臓におけるPNPLA7の役割に加えて、外部グループとの強固な連携により、PLA2G2Eによる脳梗塞の保護、PLA2G12AによるTh17細胞の誘導など、PLA2の新機能を論文発表することができた。さらに現在、３つの論文（PLA2G3によるマスト細胞の成熟、PLA2G10による腸内細菌叢の制御、PNPLA6による網膜恒常性の維持）が投稿リバイス中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
1. 皮膚疾患と関連するPLA2脂質経路： 皮膚特異的PLA2G3欠損マウスのシングル細胞トランスクリプトーム解析で変容が見られた末梢グリア細胞について、アトピー皮膚炎との関連を解析する。分担研究者と協力し、PLA2G2Fの二次産物A-LPEによる皮膚創傷治癒ならびに合成誘導体の開発を進める。さらに、皮膚に固有に発現しているPLA2G4D、PLA2G4F、ABHD12Bの各欠損マウスの表現型の解析を推進し、各酵素が関わる脂質代謝を同定する。
2. 免疫アレルギー疾患と関連するPLA2脂質経路：これまでの解析を継続し、PLA2G3とPLA2G12Aによるマスト細胞、好酸球、好塩基球、T細胞の制御機構を解明する。さらに、これらのsPLA2に対するモノクローナル抗体を調整し、疾患モデルの治療効果を検討する。
3. 代謝・循環器疾患と関連するPLA2脂質経路： 脂肪細胞ベージュ化に伴い発現誘導されるPLA2G2Eの機能、皮膚のPLA2G3と大腸のPLA2G10による遠隔臓器からの代謝調節の全体像を明らかにする。
4. PLA2の新しい動作原理の解明：リゾホスホリパーゼPNPLA6, PNPLA7の組織特異的欠損マウスを用い、筋肉、網膜、神経系における両酵素の役割を明らかにするとともに、免疫系における役割についても解析を行う。
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| 評価記号 |
中間評価所見 (区分)
A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの進展が認められる
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