臓器間ネットワークによる糖代謝恒常性維持機構の解明と糖尿病治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 20H05694
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 大区分I
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 片桐 秀樹 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00344664)
• 研究期間 (年度): 2020-08-31 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 195,520千円 (直接経費: 150,400千円、間接経費: 45,120千円); 2024年度: 48,360千円 (直接経費: 37,200千円、間接経費: 11,160千円); 2023年度: 48,360千円 (直接経費: 37,200千円、間接経費: 11,160千円); 2022年度: 43,420千円 (直接経費: 33,400千円、間接経費: 10,020千円); 2021年度: 28,990千円 (直接経費: 22,300千円、間接経費: 6,690千円); 2020年度: 26,390千円 (直接経費: 20,300千円、間接経費: 6,090千円)
• キーワード: 臓器間ネットワーク / 糖尿病 / 自律神経 / 糖新生 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / 器間ネットワーク

研究開始時の研究の概要

糖代謝は個体レベルで厳密に制御されており、その乱れが糖尿病発症につながる。本研究では、これまでの自らの成果を基盤とし、特に糖新生制御に関わる新たな臓器間ネットワークについて、解明を進める。研究代表者らが開発した臓器選択的オプトジェネティクスの手法や種々の遺伝子改変マウスを活用して各臓器の個々の糖新生経路を修飾し、全身の臓器が連携しあいながら糖代謝の恒常性を保つ新たな概念の創出につなげる。

研究実績の概要

①インスリン分泌機構
インスリン分泌機構の研究においては、世界で初めて、投射する臓器選択的に迷走神経を活性化させる技術を開発することに成功した。さらに、その独自の技術を用いて、マウスのin vivoでの急性刺激により膵β細胞の機能が改善すること、および、慢性刺激により膵β細胞が増殖すること、さらに、糖尿病モデルマウスでの血糖値が改善することを示し、膵に投射する迷走神経からのシグナルにより、質・量の両面で膵β細胞の改善をもたらすことを明らかとした。本研究課題における研究計画はおおむね達成されたと考えられる。
②糖新生制御機構
糖新生制御機構については、糖新生臓器として知られる腎や肝、小腸において、主要な糖新生の二つの経路をそれぞれ阻害することを目的として、Pck1およびGyK
の誘導性欠損マウスの作製を行い、実際に誘導性に欠損することを確認した。経路同士の二重欠損マウスについても作製した。その結果、腎Pck1KO、つまり、近位尿細管での糖新生の変化が近位尿細管自身のみならず、および、遠位尿細管や集合管のそれぞれの機能に影響を及ぼすことを見出した。次に、肝Pck1欠損および、Pck1/GyK二重欠損マウスで肝グリコーゲン合成障害をきたすこと、さらに、肝Pck1欠損マウスと肝GyK欠損マウスの運動耐容能に関する異なる表現型を来すことを見出した。これらは、腎や肝でのPck1やGyKの想定外、かつ、重要な役割を示すものであり、特に肝Pck1欠損マウスと肝GyK欠損マウスの運動耐容能への変化は、新たな筋から肝への臓器間ネットワークを示唆する。
以上、空腹時の血糖維持に関わると考えられている糖新生が、種々の臓器で様々な役割を果たしていることが明らかとなりつつある。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

膵に投射する迷走神経操作技術の開発とその活用により、膵に投射する迷走神経を刺激することで膵β細胞増殖を惹起できることを世界で初めて明らかとし、刺激刺激による病態への影響も解明でき、インスリン分泌制御について計画した研究は前倒しでほぼ達成できたと考えられ、進展は計画以上である。
また、肝や腎において、Pck1の誘導性欠損により、計画時に想定をしていなかった劇的な表現型を観察しており、一部はその機序も解明されつつある。この点も、計画以上の進展と考えられる。

今後の研究の推進方策

インスリン分泌研究については、ほぼ研究目的を達成できたため、publicationに向けて、迷走神経刺激の選択性の確認、膵β細胞内の分子経路の解明などを進める。
糖新生研究については、それぞれの糖新生経路、糖新生臓器における律速酵素の欠損マウスを活用し、これまでに想定されてこなかった糖新生の新たな役割が見いだされつつあり、その機序の解明に向け細胞内、臓器内、臓器間の代謝制御機構の解析を進める。

評価記号

中間評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの進展が認められる

研究成果

• [雑誌論文] Optogenetic vagal nerve stimulation enhances glucose-stimulated insulin secretion and promotes pancreatic β cell proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Yohei K, Junta I, Yosuke M. Morizawa, Yoko I, Masato K, Hiroshi K, Toshihiro S, Tomohito I, Junpei Y, Akira E, Hiroto S, Haremaru K, Shinichiro H, Yuichiro M, Yoichiro A, Shinjiro K, Kei T, Keizo K, Shojiro S, Tetsuya Y, Akira I, Kuniyasu N, Teiji T, Akihiro Y, Ko Matsui and Hideki Katagiri
  • 雑誌名: Nature Biomedical Engineering 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] 個体老化の解明を目指して (2023)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 雑誌名: Geriatric Medicine(老年医学) 巻: 61（1） ページ: 17-21
• [雑誌論文] Type 1 Diabetes Mellitus Associated with Nivolumab after Second SARS-CoV-2 Vaccination, Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Toshihiro、Kodama Shinjiro、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 28 号: 7 ページ: 1518-1520
  • DOI: 10.3201/eid2807.220127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of FoxM1-driven basal β-cell proliferation in maintenance of β-cell mass and glucose tolerance during adulthood (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohata Masato、Imai Junta、Izumi Tomohito、Yamamoto Junpei、Kawana Yohei、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Sato Toshihiro、Hosaka Shinichiro、Munakata Yuichiro、Asai Yoichiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 10 ページ: 1666-1676
  • DOI: 10.1111/jdi.13846
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-1 levels are associated with high comorbidity of metabolic disorders in obese subjects; a Japanese single-center, retrospective-study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubo Haremaru、Sawada Shojiro、Satoh Michihiro、Asai Yoichiro、Kodama Shinjiro、Sato Toshihiro、Tomiyama Seitaro、Seike Junro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23521-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin allergy manifesting soon after COVID‐19 vaccination (BNT162b2) (2022)
  • 著者名/発表者名: Komamura Hiroshi、Kawana Yohei、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 14 号: 3 ページ: 498-499
  • DOI: 10.1111/jdi.13969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of home and office systolic and diastolic hypertension with glucose metabolism in a general population: The Ohasama study (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi Yukako、Satoh Michihiro、Asayama Kei、Murakami Takahisa、Hirose Takuo、Hara Azusa、Tsubota-Utsugi Megumi、Inoue Ryusuke、Kikuya Masahiro、Nomura Kyoko、Metoki Hirohito、Hozawa Atsushi、Katagiri Hideki、Imai Yutaka、Ohkubo Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 40 号: 7 ページ: 1336
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000003145
  • 査読あり
• [雑誌論文] New classification and diagnostic criteria for insulin resistance syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa W, Araki E, Ishigaki Y, Hirota Y, Maegawa H, Yamauchi T, Yorifuji T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 13 号: 2 ページ: 337-343
  • DOI: 10.1007/s13340-022-00570-5
  • NAID: 130008164801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases with fulminant type 1 diabetes that developed long after cessation of immune checkpoint inhibitor treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatayama Satoko、Kodama Shinjiro、Kawana Yohei、Otake Sonoko、Sato Daiki、Horiuchi Takahiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 8 ページ: 1458-1460
  • DOI: 10.1111/jdi.13807
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New classification and diagnostic criteria for insulin resistance syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa W, Araki E, Ishigaki Y, Hirota Y, Maegawa H, Yamauchi T, Yorifuji T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 号: 2 ページ: 107-113
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0725
  • NAID: 130008164801
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 嗅覚受容体の活性化が糖代謝に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宗像佑一郎、片桐秀樹、山田哲也
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 40(7) ページ: 127-132
• [雑誌論文] ブドウ糖負荷試験／インスリン負荷試験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川名洋平、片桐秀樹
  • 雑誌名: 実験医学別冊 論文図表を読む作法 巻: - ページ: 153-154
• [雑誌論文] 臓器間ネットワークによる恒常性と代謝疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 111(9) ページ: 1835-1840
• [雑誌論文] Dose-response, efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (PIONEER 9): a 52-week randomised, multicentre trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Katagiri H, Hamamoto Y, Deenadayalan S, Navarria A, Nishijima K, Seino Y
  • 雑誌名: Lancet Diabetes Endocrinol. 巻: 8(5) 号: 5 ページ: 377-391
  • DOI: 10.1016/s2213-8587(20)30075-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular resistance of carotid and vertebral arteries is associated with retinal microcirculation measured by laser speckle flowgraphy in patients with type 2 diabetes mellitus (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Shojiro、Tsuchiya Satoko、Kodama Shinjiro、Kurosawa Satoko、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Hosaka Shinichiro、Kawana Yohei、Asai Yoichiro、Yamamoto Junpei、Munakata Yuichiro、Izumi Tomohito、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Ito Azusa、Yasuda Masayuki、Kunikata Hiroshi、Nakazawa Toru、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 165 ページ: 108240-108240
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2020.108240
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diabetic Muscle Infarction with High Fever. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Sawada S, Otake S, Endo A, Imai J, Miyagi S, Kamei T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Am J Med. 巻: 133(10) 号: 10 ページ: e594-e595
  • DOI: 10.1016/j.amjmed.2020.03.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor-1 Activation Suppresses High Fat Diet-Induced Weight Gain via Alleviation of Hypothalamic Leptin Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Hosaka, Tetsuya Yamada, Kei Takahashi, Takashi Dan, Keizo Kaneko, Shinjiro Kodama, Yoichiro Asai, Yuichiro Munakata, Akira Endo, Hiroto Sugawara, Yohei Kawana, Junpei Yamamoto, Tomohito Izumi, Shojiro Sawada, Junta Imai, Toshio Miyata and Hideki Katagiri
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 11 ページ: 943-943
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.00943
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Continuous glucose monitoring in patients with remission of type 2 diabetes after laparoscopic sleeve gastrectomy without or with duodenojejunal bypass (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Shojiro、Kodama Shinjiro、Tsuchiya Satoko、Kurosawa Satoko、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Hosaka Shinichiro、Kawana Yohei、Asai Yoichiro、Yamamoto Junpei、Munakata Yuichiro、Izumi Tomohito、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Imoto Hirofumi、Tanaka Naoki、Naitoh Takeshi、Ishigaki Yasushi、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Clinical Obesity 巻: 10 号: 6 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1111/cob.12409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 迷走神経シグナルによる組織の適応修復に関わる細胞増殖制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太,片桐秀樹
  • 雑誌名: 細胞 巻: 52(7) ページ: 357-360
• [雑誌論文] 総論 臓器連関研究の新展開 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 雑誌名: 細胞 巻: 52(7) ページ: 350-351
• [雑誌論文] 迷走神経シグナルによる膵β細胞・肝細胞増殖機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井泉知仁, 今井淳太, 山本淳平, 片桐秀樹
  • 雑誌名: 糖尿病学2020 巻: 1 ページ: 1-9
• [雑誌論文] 肥満症 ―日本人の病態と最近の治療― 肥満症と臓器間ネットワーク (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子慶三,片桐秀樹
  • 雑誌名: Current Therapy 巻: 38(8) ページ: 56-60
• [雑誌論文] 臓器間神経ネットワークによる個体レベルでの代謝調節システム (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本淳平,片桐秀樹
  • 雑誌名: 脳神経内科 巻: 93（2) ページ: 141-145
• [雑誌論文] 新規臓器間代謝情報ネットワーク機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浅井洋一郎,片桐秀樹
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 274（10) ページ: 1025-1029
• [雑誌論文] 膵β細胞との臓器間ネットワーク (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本淳平,今井淳太,片桐秀樹
  • 雑誌名: 月刊糖尿病 巻: 12(7) ページ: 47-53
• [雑誌論文] Clinical characteristics of insulin resistance syndromes: A nationwide survey in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: 81.Takeuchi T, Ishigaki Y, Hirota Y, Hasegawa Y, Yorifuji T, Kadowaki H, Akamizu T, Ogawa W, Katagiri H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 11 号: 3 ページ: 603
  • DOI: 10.1111/jdi.13171
  • NAID: 120006844967
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 臓器間ネットワークによる代謝調節機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第57回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 東北大学糖尿病代謝科のインスリン治療を模倣する機械学習モデルの構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋圭、片桐秀樹
  • 学会等名: 第14回糖尿病研究懇話会
• [学会発表] Glucose metabolism and lifespan (2022)
  • 著者名/発表者名: 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病専門医のインスリン治療を学習した人工知能アルゴリズムの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 圭, 朝倉 敬喜, 加藤 翔, 児玉 慎二郎, 外川 遼介, 清家 準朗, 木幡 将人, 遠藤 彰, 黒澤 聡子, 穂坂 真一郎, 菅原 裕人, 川名 洋平, 宗像 佑一郎, 浅井 洋一郎, 金子 慶三, 今井 淳太, 相馬 知也, 宮田 敏男, 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 代謝制御と臓器間クロストーク 光遺伝学的迷走神経刺激はグルコース応答性インスリン分泌を増強し膵 β 細胞増殖を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 川名洋平、今井淳太、片桐秀樹
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 機能的な膵β細胞維持に向けた膵島研究の最前線 生体内における膵 β 細胞の増殖を同一個体で経時的に観察できる高感度手法の樹立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅原裕人、今井淳太、山本淳平、片桐秀樹
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] α2A アドレナリン受容体シグナルは肥満形成時の代償性 β 細胞増殖を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 木幡将人、今井淳太、井泉知仁、川名洋平、遠藤彰、菅原裕人、児玉慎二郎、高橋圭、金子慶三、片桐秀樹
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病の克服を目指した臓器間ネットワーク研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 糖尿病・内分泌疾患の診療を考える
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間ネットワークによる個体レベルでの代謝恒常性維持機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第43回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間ネットワークによる個体レベルでの糖代謝制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第12回関西血糖変動研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Beyond Glucose～臓器間ネットワークの発見と発展～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第48回岡山生活習慣病懇話会
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性黒色腫への2剤併用免疫療法後に多彩なirAEと劇症1型糖尿病を呈した一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小川沙八佳、木幡将人、梅垣翔、遠藤彰、浅井洋一郎、児玉慎二郎、高橋圭、金子慶三、今井淳太、石岡千加史、片桐秀樹
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第60回東北地方会
• [学会発表] Hybrid closed loop機能を伴うSAP療法を導入した1型糖尿病の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 沼畑貴生、川名洋平、児玉慎二郎、浅井洋一郎、佐藤大樹、佐藤俊宏、小川沙八佳、冨山晴太郎、金子慶三、今井淳太、片桐秀樹
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第60回東北地方会
• [学会発表] 治療中断中の2型糖尿病に併発したStreptococcus mitisによる化膿性脊椎炎の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 冨山晴太郎、浅井洋一郎、清家準朗、児玉慎二郎、遠藤彰、沼畑貴生、高橋圭、金子慶三、今井淳太、片桐秀樹
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第60回東北地方会
• [学会発表] mRNAワクチン2回目接種後に免疫チェックポイント阻害薬関連1型糖尿病を発症した1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊宏、児玉慎二郎、冨山晴太郎、小川沙八佳、沼畑貴生、高橋圭、金子慶三、今井淳太、片桐秀樹
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第60回東北地方会
• [学会発表] 臓器間神経ネットワークによる膵β細胞増殖システム (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間ネットワークによる個体レベルの代謝調節と糖尿病 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第74回日本栄養・食糧学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関による代謝調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第117回日本内科学会講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Neuronal and endothelial signals involved in senescence of parenchymal cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideki Katagiri
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting- Mechanism of Aging（Virtual Meeting）
  • 招待講演
• [学会発表] Vagal nerve signal-mediated regulation of pancreatic β cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太,片桐秀樹
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間神経ネットワークによる個体レベルの代謝調節と糖尿病 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病・糖尿病合併症発症機序における臓器連関肝臓からの臓器連関によるエネルギー代謝 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋 圭,山田 哲也,片桐 秀樹
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 生体内における膵β細胞の増殖を同一個体で経時的に観察できる高感度手法の樹立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅原 裕人, 今井 淳太, 山本 淳平, 井泉 知仁, 川名 洋平, 遠藤 彰, 木幡 将人, 金子 慶三, 澤田 正二郎, 片桐 秀樹
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝と臓器連関～個体レベルでの代謝調節における肝臓の新たな役割～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会東部会
  • 招待講演