皮膚における多様な免疫応答の誘導機序と他臓器との免疫学的連関の解明

• 研究課題/領域番号: 20H05697
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 大区分I
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 椛島 健治 京都大学, 医学研究科, 教授 (00362484)
• 研究分担者: 大日 輝記 香川大学, 医学部, 教授 (20423543) ; 本田 哲也 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40452338) ; 國澤 純 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ヘルス・メディカル微生物研究センター, センター長 (80376615)
• 研究期間 (年度): 2020-08-31 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 196,300千円 (直接経費: 151,000千円、間接経費: 45,300千円); 2024年度: 37,700千円 (直接経費: 29,000千円、間接経費: 8,700千円); 2023年度: 38,090千円 (直接経費: 29,300千円、間接経費: 8,790千円); 2022年度: 41,470千円 (直接経費: 31,900千円、間接経費: 9,570千円); 2021年度: 41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円); 2020年度: 37,050千円 (直接経費: 28,500千円、間接経費: 8,550千円)
• キーワード: 皮膚免疫 / 生体イメージング / リンパ節 / アレルギー / 皮膚バリア / 三次リンパ組織 / 免疫学 / 皮膚科学 / アレルギー学 / リンパ組織 / 腸管免疫

研究開始時の研究の概要

外的侵襲に対する皮膚免疫応答機構の解明は、アトピー性皮膚炎をはじめとする皮膚疾患の発症機序の理解のみならず、他臓器での免疫応答の理解に繋がり得る。申請者は、外的侵襲に対して、皮膚内にリンパ様組織構築（SALT）が誘導される事を見出し、 iSALTと命名した。現在、iSALTの皮膚および全身免疫応答における生理的役割の解明が期待されている。
本研究では、①iSALTの誘導機序と皮膚免疫応答の多様性誘導におけるiSALTの役割を解明。②iSALTが全身免疫に及ぼす影響を理解。③マウスで得られた知見をヒト研究へと展開し、炎症性皮膚疾患の病態解明と全身免疫制御の起点としての皮膚の役割の解明を目指す。

研究実績の概要

申請者は、誘導型皮膚関連リンパ様組織 (inducible skin-associated lymphoid tissue; iSALT) が皮膚局所免疫応答の重要な場となる可能性を提唱し、その検証を図っている。また、皮膚の炎症と全身の状態が相互にクロストークすることが臨床的に知られているが、機序や意義の詳細は不明な点が多い。そこで本研究の目的は、iSALTという皮膚を場とする外的侵襲に対する生体応答を上皮細胞-免疫細胞-間質細胞の3者と皮膚常在菌の観点から理解することにある。また、外的侵襲に対する多彩な生体応答とそれにより引き起こされる皮膚疾患の発症という因果関係を検討する。さらに、小動物で得られた結果をヒトで再検証し、ヒトの炎症性皮膚疾患の発症機序の解明に迫る。
今年度は、本研究では、個細胞RNAシークエンスや皮膚疾患マウスモデルを用いて、皮膚の炎症と個体の生命反応をiSALTの概念を切り口に検討した。まず申請者らは、遺伝子改変マウスや蛍光ラベル法の開発により、マウスとヒトの皮膚の構成細胞・構造物・細胞機能を可視化し、生体応答のダイナミズムを非侵襲的に解明できる基盤技術を確立した。また、iSALT形成において、高毛細血管領域に存在するPNAd陽性の高内皮静脈が誘導され、これを介して多彩な免疫細胞が中長期にわたって皮膚に流入かつ生存することを見いだした。同部位には、アトピー性皮膚炎などの慢性炎症性皮膚疾患の形成に重要な役割を果たすレジデントメモリー細胞も存在することを見いだした。
以上の研究成果は、皮膚の組織構築の理解や各種皮膚疾患の病態の解明へと展開することが期待される。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究計画は、予定通りに進められてきたが、iSALTが、レジデントメモリーＴ細胞の局在と生存に重要な役割を果たすことを見いだした点は、当初の計画にはなかったものである。さらに、生存に必要なケモカインシグナルも同定したことより、今後の臨床応用への可能性も示唆されたため、当初の計画以上に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

今後は、皮膚と腸管免疫のクロストークと、マウスの研究成果のヒトへの応用の可能性について検証を行うことを予定している。
まずは、多様な皮膚免疫応答の誘導におけるiSALTの形成機序と役割の解明を図る。ヒト病理組織サンプルを用いたiSALTのinductive siteとeffector siteを同定する。また、マウス実験での様々な異なった炎症惹起とタイムポイントでのiSALTの解析を行い、さらに、DTHモデルを用いたTrmとcDC2からなるiSALTの解析を進める。現在iSALTの概念が拡張されつつあるため、その他B細胞分化や獲得免疫に対する関与に関しては、今後の展望であるとともにそれらの分子機構の解析を進める。
次に、腸管と皮膚の免疫学的クロストークにおける分子機構の解明を目指す。ヒトのデータも含め、iSALTは皮膚にnaive BおよびT細胞を含んだ構造あることを確認している。よって、マウスの皮膚炎症モデルでPNAd+高内皮細静脈が誘導された場合、naive T細胞の特異的な皮膚への流入経路となり得るかを検討する。
最後に、ヒト研究への展開に向けた基盤を形成する。当研究室は皮膚構造物・構成細胞の可視化や病理組織の三次元可視化を可能にするイメージング技術は既に導入済みである。今回、3次元ヒト表皮モデルを確立したことで、これらを合わせて今後は、機能的、診断学的イメージングの確立や、皮膚のイメージングと細菌叢の紐付けを行う。以上より、皮膚構成細胞・構造物やシグナル伝達などの細胞機能を包括的に可視化するシステムを小動物およびヒトで確立し、皮膚を場とする生理的現象を解明する。これらの研究成果を介して、皮膚の組織構築の理解や各種皮膚疾患の病態の解明へと展開させる。

評価記号

中間評価所見 (区分)

A+: 研究領域の設定目的に照らして、期待以上の進展が認められる

研究成果

• [国際共同研究] Garvan Institute of Medical Research(オーストラリア)
• [国際共同研究] Brandenburg Medical School/University Duisburg-Essen(ドイツ)
• [国際共同研究] Amsterdam UMC(オランダ)
• [国際共同研究] King's College London/London School of Hygiene(英国)
• [国際共同研究] Singapore Immunology Network (SIgN)/SRIS, A*Star(シンガポール)
• [雑誌論文] An anti-OX40 antibody to treat moderate-to-severe atopic dermatitis: a multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 2b study (2023)
  • 著者名/発表者名: Guttman-Yassky Emma、Simpson Eric L、Reich Kristian、Kabashima Kenji、Igawa Ken、Suzuki Tetsuya、Mano Hirotaka、Matsui Takeshi、Esfandiari Ehsanollah、Furue Masutaka
  • 雑誌名: The Lancet 巻: 401 号: 10372 ページ: 204-214
  • DOI: 10.1016/s0140-6736(22)02037-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-13 inhibition by tralokinumab reduces inducible T-cell costimulator-positive innate lymphoid cells in skin lesions of atopic dermatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kogame Toshiaki、Yonekura Satoru、Lovato Paola、Hirata Masahiro、Takimoto-ito Riko、Takegami Tomoya、Komatsu-Fujii Takayoshi、Kambe Naotomo、Nomura Takashi、R?pke Mads A、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: 188 号: 1 ページ: 146-148
  • DOI: 10.1093/bjd/ljac008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infiltration and local differentiation of bone marrow derived integrinβ7-positive mast cell progenitors in atopic dermatitis?like skin (2023)
  • 著者名/発表者名: Keith Yuki Honda、Honda Tetsuya、Ono Sachiko、Lee Bernett、Shibuya Rintaro、Hanakawa Sho、Ishida Yoshihiro、Nakamizo Satoshi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 151 号: 1 ページ: 159-171.e8
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2022.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Phenotypic Analysis of Involucrin?Membrane-Bound Ovalbumin Mice after Adoptive Transfer of Ovalbumin-Specific CD8+ T Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Yujin、Egawa Gyohei、Miyake Toshiya、Nakajima Saeko、Otsuka Atsushi、Nomura Takashi、Kitoh Akihiko、Dainichi Teruki、Sakabe Jun-ichi、Shibaki Akihiko、Tokura Yoshiki、Honda Tetsuya、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: JID Innovations 巻: 2 号: 5 ページ: 100127-100127
  • DOI: 10.1016/j.xjidi.2022.100127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian protection against bacterial skin infection by epidermal CXCL14-mediated innate immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsujihana Kojiro、Tanegashima Kosuke、Santo Yasuko、Yamada Hiroyuki、Akazawa Sota、Nakao Ryuta、Tominaga Keiko、Saito Risa、Nishito Yasumasa、Hata Ryu-Ichiro、Nakamura Tomonori、Murai Iori、Kono Yuka、Sugawa Maho、Tanioka Miki、Egawa Gyohei、Doi Masao、Isa Tadashi、Kabashima Kenji、Hara Takahiko、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 25 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1073/pnas.2116027119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estradiol suppresses psoriatic inflammation in mice by regulating neutrophil and macrophage functions (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi Akimasa、Honda Tetsuya、Egawa Gyohei、Kanameishi Shuto、Takimoto Riko、Miyake Toshiya、Hossain Md Razib、Komine Mayumi、Ohtsuki Mamitaro、Gunzer Matthias、Ikuta Koichi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 150 号: 4 ページ: 909-919.e8
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2022.03.028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Filaggrin-deficient rats generated using zinc-finger nucleases spontaneously exhibit dry scaly skin (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Chisa、Doi Hiromi、Nakajima Saeko、Mashimo Tomoji、Oga Toru、Ishida-Yamamoto Akemi、Honda Tetsuya、Ishida Yoshihiro、Otsuka Atsushi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 71 号: 4 ページ: 545-547
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.04.001
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian rhythm affects the magnitude of contact hypersensitivity response in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake Toshiya、Egawa Gyohei、Chow Zachary、Asahina Ryota、Otsuka Masayuki、Nakajima Saeko、Nomura Takashi、Shibuya Rintaro、Ishida Yoshihiro、Nakamizo Satoshi、Murata Teruasa、Kitoh Akihiko、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Allergy 巻: 77 号: 9 ページ: 2748-2759
  • DOI: 10.1111/all.15314
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In?Vivo Imaging of CD8+ T-Cell?Mediated Keratinocyte Apoptosis in Graft-Versus-Host Disease?Like Dermatitis in Involucrin Membrane-Bound Ovalbumin Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Cheng Hui Mei、Honda Tetsuya、Asahina Ryota、Miyake Toshiya、Chow Zachary、Tomura Michio、Sakabe Jun-ichi、Tokura Yoshiki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 142 号: 10 ページ: 2827-2831.e3
  • DOI: 10.1016/j.jid.2022.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] C10orf99/GPR15L Regulates Proinflammatory Response of Keratinocytes and Barrier Formation of the Skin (2022)
  • 著者名/発表者名: Dainichi Teruki、Nakano Yuri、Doi Hiromi、Nakamizo Satoshi、Nakajima Saeko、Matsumoto Reiko、Farkas Thomas、Wong Pui Mun、Narang Vipin、Moreno Traspas Ricardo、Kawakami Eiryo、Guttman-Yassky Emma、Dreesen Oliver、Litman Thomas、Reversade Bruno、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 825032-825032
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.825032
  • NAID: 120007192998
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Western Diet Alters Skin Ceramides and Compromises the Skin Barrier in Ears (2022)
  • 著者名/発表者名: Tan Kahbing Jasmine、Nakamizo Satoshi、Lee-Okada Hyeon-Cheol、Sato Reiko、Chow Zachary、Nakajima Saeko、Common John E.A.、Saeki Kazuko、Yokomizo Takehiko、Ginhoux Florent、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: - 号: 7 ページ: 2020-2023.e2
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.12.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Putative Immunological Functions of Inducible Skin-Associated Lymphoid Tissue in the Context of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Kogame Toshiaki、Kabashima Kenji、Egawa Gyohei
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 733484-733484
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.733484
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell analysis of human skin identifies CD14+ type 3 dendritic cells co-producing IL1B and IL23A in psoriasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo Satoshi、Kabashima Kenji、Ginhoux Florent、et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 9
  • DOI: 10.1084/jem.20202345
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-fat diet induces a predisposition to follicular hyperkeratosis and neutrophilic folliculitis in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo Satoshi、Honda Tetsuya、Sato Tomohito、Al Mamun Md.、Chow Zachary、Duan Kaibo、Lum Josephine、Tan Kahbing Jasmine、Tomari Kaori、Sato Reiko、Kitoh Akihiko、Tay Angeline S.L.、Common John E.A.、Guan Ng Lai、Setou Mitsutoshi、Ginhoux Florent、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 148 号: 2 ページ: 473-485.e10
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.02.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolonged high-intensity exercise induces fluctuating immune responses to herpes simplex virus infection via glucocorticoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi, A., Honda, T., Dainichi, T., Egawa, G., Yamamoto, Y., Nomura, T., Nakajima, S., Otsuka, A., Maekawa, M., Mano, N., Koyanagi, N., Kawaguchi, Y., Ohteki, T., Nagasawa, T., Ikuta, K., Kitoh, A., and Kabashima, K.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 148 号: 6 ページ: 1575-1588.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.04.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An In Vitro Mixed Infection Model With Commensal and Pathogenic Staphylococci for the Exploration of Interspecific Interactions and Their Impacts on Skin Physiology (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohda Katsunori、Li Xuan、Soga Naoki、Nagura Risa、Duerna Tie、Nakajima Saeko、Nakagawa Ichiro、Ito Masakazu、Ikeuchi Akinori
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 11 ページ: 712360-712360
  • DOI: 10.3389/fcimb.2021.712360
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Immunological barrier in atopic dermatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: World Allergy Organization&BSACI Edinburgh.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Immunological barrier in atopic dermatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: 15th World Congress on Inflammation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Introduction on atopic dermatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: Spin Meeting Paris
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Skin Immunity in Atopic Dermatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: ASDR meeting Brisbene,Australia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] New insights in the pathogenesis of atopic dermatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: KAI2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Atopic Dermatitis Endotypes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: 2021 AAAAI Virtual Annual Meeting Journal of Allergy and Clinical Immunology (JACI)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cutaneous immune responses to external antigens. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: European Research Group on Experimental Contact Dermatitis (ERGECD)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Advance on the Pathogenesis of Atopic Dermatitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: 16th China Dermatologist Association (CDA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アトピー性皮膚炎のかゆみの新規治療薬開発. (2020)
  • 著者名/発表者名: 椛島健治
  • 学会等名: 日本薬学会 一般シンポジウム「かゆみと痛み研究の最前線」
  • 招待講演
• [学会発表] 生体イメージングを用いた皮膚の生体応答機序の解明. (2020)
  • 著者名/発表者名: 椛島健治
  • 学会等名: 第20回 日本再生医療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚からみたアレルギー発症のメカニズム-免疫の視点から--皮膚バリアの視点から (2020)
  • 著者名/発表者名: 椛島健治
  • 学会等名: 阪大医療組織工学フォーラム.
  • 招待講演
• [備考] Increased type I interferon of Degos disease
  • URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36708104/
• [備考] Sebaceous immunobiology
  • URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439142/
• [備考] Systemic immunomodulatory treatments on COVID-19
  • URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36169355/
• [備考] Estradiol suppresses psoriatic inflammation
  • URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35589416/