トリプルネガティブ乳癌の進展メカニズムの解明と新規治療薬の創出

• 研究課題/領域番号: 20J00393
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 柴田 智博 信州大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2020-04-24 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 乳癌 / TNBC / YB-1 / 再発乳癌

研究開始時の研究の概要

本研究では、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）の克服を目指し、①抗がん剤耐性メカニズムと②転移促進メカニズムを解明する。現在までの検討からリン酸化YB-1がTNBCの悪性化に関与していることが示唆されている。そのため、網羅的な解析によりYB-1のリン酸化シグナル及びTNBC悪性化への関与メカニズムを明らかにする。その結果を基に、TNBC克服治療薬を探索しin vitro、in vivoにおける効果を検討することで新たな克服治療薬の創出を目指す。

研究実績の概要

TNBCの発症や予後にYB-1が関与することが示唆されるがYB-1の発現上昇や活性化メカニズム、YB-1の治療標的としての有用性は明らかにされてこなかった。前年までの検討で、リン酸化YB-1自身がTNBCにおいて治療標的となり得ることが示されたため、今年度はリン酸化YB-1とTNBC治療感受性との関連について明らかにするため検討を行い、以下について明らかにすることができた。
1.YB-1リン酸化阻害時のTNBC治療薬であるパクリタキセルの感受性について検討を行ったところ、YB-1リン酸化阻害薬とパクリタキセルの併用は相乗的な細胞増殖阻害効果を示した。
2.YB-1恒常リン酸化体を用いパクリタキセル感受性について検討したところ、不活化型YB-1強制発現細胞に比べて恒常リン酸化型YB-1強制発現細胞においてパクリタキセル耐性が誘導された。さらに、恒常リン酸化型YB-1強制発現細胞においてYB-1標的因子（Cyclin B/D/E、MDR1）の発現が不活化型YB-1強制発現細胞に比べて有意に増加していた。
3.臨床検体を用いた検討において、原発巣でのリン酸化YB-1発現が生存率及び再発と有意な相関があることが観察された。さらに、免疫染色を用いた検討により、リン酸化YB-1発現とERK/RSKシグナルの下流因子であるS6のリン酸化が相関することが観察された。
以上の本研究において、基礎研究及び臨床検体を用いた検討により、TNBCにおいてリン酸化YB-1が有効な治療標的であることを示すことができた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Cedars Sinai Medical Center(米国)
• [雑誌論文] miR766-3p and miR124-3p Dictate Drug Resistance and Clinical Outcome in HNSCC (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata Tomohiro、Cao Duo-Yao、Dar Tahir B.、Ahmed Faizan、Bhat Shabir A.、Veiras Luciana C.、Bernstein Ellen A.、Khan Abdul Arif、Chaum Manita、Shiao Stephen L.、Tourtellotte Warren G.、Giani Jorge F.、Bernstein Kenneth E.、Cui Xiaojiang、Vail Eric、Khan Zakir
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 21 ページ: 5273-5273
  • DOI: 10.3390/cancers14215273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative Upper Respiratory Tract Transcriptomic Profiling Reveals a Potential Role of Early Activation of Interferon Pathway in Severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Bhat Shabir A.、Shibata Tomohiro、Leong Matthew、Plummer Jasmine、Vail Eric、Khan Zakir
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14 号: 10 ページ: 2182-2182
  • DOI: 10.3390/v14102182
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor activation confers resistance to lenvatinib in thyroid cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohno Koichi、Shibata Tomohiro、Ito Ken‐ichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 9 ページ: 3193-3210
  • DOI: 10.1111/cas.15465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The non-cardiovascular actions of ACE (2022)
  • 著者名/発表者名: Cao DuoYao、Veiras Luciana、Ahmed Faizan、Shibata Tomohiro、Bernstein Ellen A.、Okwan-Duodu Derick、Giani Jorge F.、Khan Zakir、Bernstein Kenneth E.
  • 雑誌名: Peptides 巻: 152 ページ: 170769-170769
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2022.170769
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tamoxifen resistance alters sensitivity to 5-fluorouracil in a subset of estrogen receptor-positive breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Takayuki、Oba Takaaki、Tanimoto Keiji、Shibata Tomohiro、Kamijo Shinobu、Ito Ken-ichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 6 ページ: e0252822-e0252822
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0252822
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mechanisms involved in the resistance of estrogen receptor-positive breast cancer cells to palbociclib are multiple and change over time (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Mayu、Oba Takaaki、Shibata Tomohiro、Ito Ken-ichi
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 147 号: 11 ページ: 3211-3224
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03722-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective Covalent Targeting of Mutated EGFR(T790M) with Chloroacetamide-Pyrimidines (2020)
  • 著者名/発表者名: Mami Sato, Hirkazu Fuchida, Naoya Shindo, Keiko Kuwata, Keisuke Tokunaga, Guo Xiao-Lin, Ryo Inamori, Keitaro Horokawa, Kosuke Watari, Tomohiro Shibata, Naoya Matsunaga, Satoru Koyanagi, Shigehiro Ohdo, Mayumi Ono, Akio Ojida
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 11 号: 6 ページ: 1137-1144
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00574
  • 査読あり