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筋強直性ジストロフィーの病態解明と症状改善薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20J00520
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分47040:薬理学関連
研究機関国立研究開発法人理化学研究所 (2022)
熊本大学 (2020-2021)

研究代表者

朝光 世煌  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード神経科学 / 筋強直性ジストロフィー1型 / トリプレットリピート病 / ポリアミド薬剤 / トリプレットリピート配列 / 患者由来神経細胞 / 中枢神経系 / PIP薬剤 / CTGリピートDNA標的型薬剤 / DM1疾患由来神経細胞 / 疾患モデルマウス
研究開始時の研究の概要

筋強直性ジストロフィー1型(Myotonic Dystrophy type 1: DM1)は、難病指定された遺伝子疾患であり進行性の筋機能低下を引き起こす。その一方でDM1は全身性疾患として知られており、深刻な中枢神経変性・耐糖能異常(糖尿病)などの病態を示し、これらが患者のQOLの低下・生存率低下を促進させる。本研究課題では、DM1患者由来iPS神経細胞や疾患モデルマウスを用いて、DM1における神経変性の病態分子基盤の解明と新規全身症状改善薬の開発を目指す。

研究実績の概要

筋強直性ジストロフィー1型(Myotonic Dystrophy type 1、以下DM1)は、難病指定された遺伝子疾患であり、進行性の筋強直・筋委縮・筋力低下を引き起こす。一方でDM1は全身性疾患として知られ、深刻な中枢神経変性・耐糖能異常(糖尿病)などの病態を示し、これらの合併症が患者のQOLの低下・生存率低下を促進させる。本研究課題では、DM1の特徴である多臓器不全による全身症状のうち、中枢神経疾患に着目した病態分子基盤の解明と、疾患ゲノム領域 (CTGリピート配列) に特異的に結合する新規合成分子 (以下、PIP薬剤) の症状改善効果について患者由来神経細胞および疾患モデルマウスを用いて検討する。
本年度は、昨年度に引き続きDM1疾患モデルマウスを用いた解析を行った。具体的には通常リピート (CUG10リピート)と患者リピート (CUG300リピート)を発現できるアデノ随伴ウイルスを海馬CA1領域に感染させたマウスを用意し、PIP薬剤を脳内投与した際の薬理効果を解析した。適切な量のPIP薬剤の投与により、海馬CA1領域におけるCUG300リピートの発現減少が観測され、CUG300リピートの発現により誘導される神経細胞死を有意に改善できることが分かった。さらに電気生理・行動試験解析の結果、CUG300リピートの発現で再現された疾患様神経機能異常・行動異常が部分的に回復することを確認できた。これらの結果は、異常伸長したCTGリピートゲノム部位に特異的かつ直接作用することで異常CUG RNAの発現を減少させる薬理機構が、DM1を初めとする多くのリピート伸長病の治療薬開発に有用であることを示している。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (6件) 図書 (2件) 備考 (3件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] University of Oxford(英国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons2023

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Kawasaki Moe、Hirose Yuki、Kashiwazaki Gengo、Chandran Anandhakumar、Bando Toshikazu、Wang Dan Ohtan、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 9 号: 8

    • DOI

      10.1126/sciadv.ade2035

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Small molecule-based detection of non-canonical RNA G-quadruplex structures that modulate protein translation2022

    • 著者名/発表者名
      Yousuke Katsuda, Shin-ichi Sato, Maimi Inoue, Hisashi Tsugawa, Takuto Kamura, Tomoki Kida, Rio Matsumoto, Sefan Asamitsu, Norifumi Shioda, Shuhei Shiroto, Yoshiki Oosawatsu, Kenji Yatsuzuka, Yusuke Kitamura, Masaki Hagihara, Toshihiro Ihara and Motonari Uesugi
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Research

      巻: 50 号: 14 ページ: 8143-8153

    • DOI

      10.1093/nar/gkac580

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Strong and Specific Recognition of CAG/CTG Repeat DNA (5’‐dWGCWGCW‐3’) by a Cyclic Pyrrole‐Imidazole Polyamide2021

    • 著者名/発表者名
      Hirose Yuki、Ohno Tomo、Asamitsu Sefan、Hashiya Kaori、Bando Toshikazu、Sugiyama Hiroshi
    • 雑誌名

      ChemBioChem

      巻: 23 号: 2

    • DOI

      10.1002/cbic.202100533

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Potential roles of G-quadruplex structures in RNA granules for physiological and pathological phase separation2021

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu Sefan、Shioda Norifumi
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: mvab018 号: 5 ページ: 527-533

    • DOI

      10.1093/jb/mvab018

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CGG repeat RNA G-quadruplexes interact with FMRpolyG to cause neuronal dysfunction in fragile X-related tremor/ataxia syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Ikenoshita Susumu、Kawakubo Kosuke、Kawasaki Moe、Usuki Shingo、Nakayama Yuji、Adachi Kaori、Kugoh Hiroyuki、Ishii Kazuhiro、Matsuura Tohru、Nanba Eiji、Sugiyama Hiroshi、Fukunaga Kohji、Shioda Norifumi
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 7 号: 3

    • DOI

      10.1126/sciadv.abd9440

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Toward elucidating roles for RNA G-quadruplexes in neurons2022

    • 著者名/発表者名
      Sefan Asamitsu
    • 学会等名
      8th International Meeting on Quadruplex Nucleic Acids
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 神経細胞におけるグアニン四重鎖の役割2022

    • 著者名/発表者名
      朝光 世煌
    • 学会等名
      FIBER 核酸化学ユニバースRising Stars
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons2022

    • 著者名/発表者名
      Sefan Asamitsu
    • 学会等名
      Functional Genomics in Future
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 神経細胞におけるグアニン四重鎖RNA構造の相分離現象に与える影響2022

    • 著者名/発表者名
      朝光 世煌、川嵜 萌、廣瀬 優希、矢吹 悌、柏﨑 玄伍、Anandhakumar Chandran、板東 俊和、杉山 弘、塩田 倫史
    • 学会等名
      日本化学会第102春季年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 神経細胞におけるRNAグアニン四重鎖構造の役割の解明2021

    • 著者名/発表者名
      朝光 世煌、川嵜 萌、柏﨑 玄伍、Anandhakumar Chandran、杉山 弘、矢吹 悌、塩田 倫史
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 神経細胞におけるグアニン四重鎖RNA構造の相分離現象への寄与2021

    • 著者名/発表者名
      朝光 世煌、川嵜 萌、廣瀬 優希、矢吹 悌、柏﨑 玄伍、Anandhakumar Chandran、板東 俊和、杉山 弘、塩田 倫史
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [図書] Development of Selective DNA-Interacting Ligands2020

    • 著者名/発表者名
      Sefan Asamitsu
    • 総ページ数
      111
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      9789811577161
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] Quadruplex Nucleic Acids As Targets For Medicinal Chemistry -Chapter Three Telomeric quadruplexes as therapeutic targets2020

    • 著者名/発表者名
      Sefan Asamitsu, Norifumi Shioda, Hiroshi Sugiyama
    • 総ページ数
      546
    • 出版者
      ELSEVIER
    • ISBN
      9780128210178
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] プリオノイドを促進するRNAの形「G4」-新たな神経変性治療ターゲットの発見-

    • URL

      http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np116/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] プリオノイドを促進するRNAの形「G4」-新たな神経変性治療ターゲットの発見-

    • URL

      https://www.amed.go.jp/news/release_20210114.html

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] プリオノイドを促進するRNAの形「G4」-新たな神経変性治療ターゲットの発見-

    • URL

      https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20210114

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] リピート結合剤2020

    • 発明者名
      塩田倫史, 矢吹悌, 朝光世煌, 杉山弘, 板東俊和, 池田修司
    • 権利者名
      塩田倫史, 矢吹悌, 朝光世煌, 杉山弘, 板東俊和, 池田修司
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 取得年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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