次世代シークエンス技術と機械学習を用いた、心房細動の精密化医療実現のための研究

• 研究課題/領域番号: 20J01343
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 宮澤 一雄 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2020-04-24 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 心房細動 / ゲノムワイド関連解析 / 精密化医療

研究開始時の研究の概要

心房細動のゲノム解析を次世代シークエンサーとインピュテーションの技術を用いながら、更に近年注目されている機械学習の手法を応用することで、これまで十分解析されていない稀な遺伝子変異も含めた網羅的なゲノム解析を行う。これにより心房細動の発症機序や病態生理を疾患の遺伝的構造から明らかにし、個々の患者の病態に基づいた精密化医療の実現につなげる。また、これらのゲノム情報を実際の臨床医療へ応用させるために、ゲノムデータと臨床データを統合したポリジェニックスコアを作成し、疾患の発症や重症化などのリスクを予測することで疾患の層別化から心房細動の次世代型精密医療に貢献する。

研究実績の概要

今年度は昨年度までに実施した心房細動のゲノムワイド関連解析の結果を用いて、ゲノム以外のオミックスデータとの統合解析を実施し、さらに疾患予測のためのリスクスコアの構築を実施した。解析手法に関しては、論文等で示されている既存の方法を参照しつつ、さらに共同研究施設と結果の共有とディスカッションを行った。具体的には、公開されている遺伝子発現量のデータベースをもとに、トランスクリプトームワイド関連解析を行い、ゲノムワイド関連解析で得られたバリアントと遺伝子発現量の関連を調べた。その結果、炎症反応のシグナル伝達に関わる遺伝子を含む約130の遺伝子が心房細動との関連を認めた。さらに転写因子のChIP-seqデータとの統合解析では、転写因子であるエストロゲン関連受容体ガンマの結合部位が心房細動の疾患感受性領域に有意にエンリッチすることが示された。またリスクスコアに関しては、ゲノムワイド関連解析の結果を用いて、複数の導出方法から疾患予測において最も高性能な遺伝的リスクスコアを構築した。このスコアが疾患予測に加えて、心房細動の発症年齢や心房細動の合併症である心原性脳梗塞の予測に有用であり、さらに死亡データを含めた長期フォローアップデータを用いた生存解析でも、心血管疾患、特に脳梗塞による死亡の予測に有用であることが示された。
本研究の内容に関して国内外での学会発表を通して多くの研究者から指摘をもらい、最終的にその結果は学術雑誌に掲載された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-ancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation unveils disease biology and enables cardioembolic risk prediction (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Kazuo、Ito Kaoru、Ito Masamichi、Zou Zhaonan、Kubota Masayuki、Nomura Seitaro、Matsunaga Hiroshi、Koyama Satoshi、Ieki Hirotaka、et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 号: 2 ページ: 187-197
  • DOI: 10.1038/s41588-022-01284-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Multi-omics analysis and polygenic risk stratification for pathophysiology and precision medicine in atrial fibrillation (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮澤 一雄、伊藤 薫、鄒 兆南、松永 紘、小山 智史、家城 博隆、尾崎 浩一、尾内 義広、沖 真弥、赤澤 宏、小室 一成
  • 学会等名: 第70回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] Genome-wide Analysis Reveals Novel Mechanisms Underlying Atrial Fibrillation and the Clinical Utility of a Polygenic Predictor for Cardioembolic Risk (2022)
  • 著者名/発表者名: K. Miyazawa, K. Ito, M. Ito, Z. Zou, M. Kubota, S. Nomura, H. Matsunaga, S. Koyama, H. Ieki, Y. Koike, M. Akiyama, R. Kurosawa, H. Yoshida, K. Ozaki, Y. Onouchi, A. Takahashi, K. Matsuda, Y. Murakami, H. Aburatani, M. Kubo, Y. Momozawa, C. Terao, S. Oki, H. Akazawa, Y. Kamatani, and I. Komuro
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2022 annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide Analysis Reveals Novel Mechanism Underlying Atrial Fibrillation by Multi-omics Approach and Provides a Polygenic Predictor for Cardioembolic Risk (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Miyazawa, Hiroki Yoshida, Ryo Kurosawa, Hirotaka Ieki, Satoshi Koyama, Kaoru Ito, Hiroshi Akazawa, Issei Komuro
  • 学会等名: The 86th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] Trans-ancestry genome-wide association study of atrial fibrillation identifies 35 new loci and provides a polygenic predictor for cardioembolic risk (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Miyazawa, Kaoru Ito, Zhaonan Zou, Hiroshi Matsunaga, Satoshi Koyama, Hirotaka Ieki , Kouichi Ozaki, Yoshihiro Onouchi, Shinya Oki, Hiroshi Akazawa, Issei Komuro
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic Pathophysiology and Polygenic Risk Score for Atrial Fibrillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Miyazawa
  • 学会等名: The 85th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [図書] Cardio-Coagulation (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮澤 一雄、伊藤 薫
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルレビュー社