がん微小環境下における細胞傷害性T細胞のがん細胞殺傷能規定因子の解明

• 研究課題/領域番号: 20J01623
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 株式会社関西メディカルネット(関西電力医学研究所)
• 研究代表者: 小西 義延 株式会社関西メディカルネット(関西電力医学研究所), 血液疾患研究部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2020-04-24 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 腫瘍微小環境 / 前がん病態 / PGE2 / TXA2 / VEGF / カルシウム / 生体イメージング

研究開始時の研究の概要

細胞傷害性T細胞の細胞傷害活性には不均一性が存在し、標的細胞との接触は必ずしも殺傷に繋がらない。がん免疫細胞療法時に殺傷能の高いT細胞を選択投与できれば、副作用低減・治療効果向上に繋がると期待される。しかし殺傷能の規定機構は未解明である。本研究では、細胞傷害性顆粒放出に必須とされるキナーゼ、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)の活性動態に着目する。ERK活性動態の制御機構を解明することで、殺傷能の不均一性を規定する機構を解明する。さらに、得られた知見に基づき遺伝子改変T細胞療法を始めとするがん免疫細胞療法研究目的の治療効果向上へと貢献する。

研究実績の概要

2021年4月より研究環境を米国へ移して以降は、血液悪性腫瘍の一つ、多発性骨髄腫の病期進展における腫瘍微小環境の果たす役割に着目し研究を展開している。多発性骨髄腫は原則として前がん病態である意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)及びくすぶり型骨髄腫(SMM)から進展する。多発性骨髄腫で認められる染色体異常や遺伝子異常は、前がん状態であるMGUSやSMM段階の骨髄腫細胞においても既に認められることが知られている。しかし、興味深いことに、多くの患者はMGUSおよびSMMから多発性骨髄腫へと病期が進行することなく経過する。従って、腫瘍細胞側のみでなく、腫瘍微小環境側の因子が多発性骨髄腫病期進展の重要な因子となっていることが想定される。
MGUS及びSMMの患者骨髄において、健常人骨髄と比較して免疫細胞の機能や細胞ごとの比率に変化が認められることは以前より報告されていた。これを踏まえ、SARS-CoV-2ワクチン接種に対する免疫応答を、抗体価を測定することで評価し、この骨髄微小環境で認められる免疫異常が実際に患者の免疫応答不全に繋がることを明らかにした。またシングルセルRNAシーケンスおよびプロテオミクス解析を用いて細胞免疫応答も含めた免疫応答解析を展開し、前がん状態患者において、長期免疫応答の維持機構に破綻が生じていることを見出した。具体的には、ワクチン接種初期の抗体価は健常人と同等であるにも関わらず、4ヶ月を過ぎた頃より健常人と比較して抗体価の低下が認められた。またT細胞免疫応答についても、ワクチン接種初期には健常人と同様に、抗原に応答するT細胞受容体を有するT細胞クローンの増多が確認された。４ヶ月を過ぎる時期というのは、別途報告されたMGUS/SMM患者におけるブレークスルー感染が健常人と比較して有意に上昇する時期と合致する。
今後は、この臨床上重要な転機につながる長期免疫応答維持機構の破綻メカニズムについて解析を加えていく。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University College London/Royal Cancer Hospital/Oxford University Hospitals(英国)
• [雑誌論文] In vivo imaging of inflammatory response in cancer research (2023)
  • 著者名/発表者名: Konishi Yoshinobu、Terai Kenta
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 43 号: 1
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00261-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic TR-FRET assays for detection of antibodies in patient samples (2023)
  • 著者名/発表者名: Y. Hong,N. Radoslaw P.,O. Daan,P. N. Connor,F. Stephanie,A. Caroline,L. Evan C.,St. D. Kerri,B. Lauren K.,Y. Konishi,R. Sklavenitis-Pistofidis,B. Lindsey R.,N. Eric J.,K. Elizabeth W.,Y. Xu G.,L. J. Z.,W. Ann E.,Irene M.G.,Meyerhardt Jeffrey A.,B.Alejandro B.,A.Galit,M.Ralph,F. Eric S.
  • 雑誌名: Cell Reports Methods 巻: 3 号: 3 ページ: 100421-100421
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2023.100421
• [雑誌論文] ILF2 enhances the DNA cytosine deaminase activity of tumor mutator APOBEC3B in multiple myeloma cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Yasuhiro、Shirakawa Kotaro、Tashiro Yusuke、Yamazaki Hiroyuki、Nomura Ryosuke、Horisawa Yoshihito、Takeuchi Suguru、Stanford Emani、Konishi Yoshinobu、Matsui Hiroyuki、Matsumoto Tadahiko、Tanabe Fumiko、Morishita Ryo、Ito Shinji、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 2278-2278
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06226-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional visualization of NK cell-mediated killing of metastatic single tumor cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Ichise Hiroshi、Tsukamoto Shoko、Hirashima Tsuyoshi、Konishi Yoshinobu、Oki Choji、Tsukiji Shinya、Iwano Satoshi、Miyawaki Atsushi、Sumiyama Kenta、Terai Kenta、Matsuda Michiyuki
  • 雑誌名: eLife 巻: 11
  • DOI: 10.7554/elife.76269
  • NAID: 120007191378
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuated response to SARS-CoV-2 vaccine in patients with asymptomatic precursor stages of multiple myeloma and Waldenstrom macroglobulinemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Konishi Yoshinobu,Sklavenitis-Pistofidis Romanos,Yue Hong, Fischer Eric S, Ghobrial Irene M. and et.al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 40 号: 1 ページ: 6-8
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2021.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Dual Promoter System to Monitor IFN-γ Signaling <i>in vivo</i> at Single-cell Resolution (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Taisei、Konishi Yoshinobu、Ichise Hiroshi、Tsukiji Shinya、Matsuda Michiyuki、Terai Kenta
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 46 号: 2 ページ: 103-111
  • DOI: 10.1247/csf.21052
  • NAID: 130008131966
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravital Imaging Identifies the VEGF?TXA2 Axis as a Critical Promoter of PGE2 Secretion from Tumor Cells and Immune Evasion (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi Yoshinobu、Ichise Hiroshi、Watabe Tetsuya、Oki Choji、Tsukiji Shinya、Hamazaki Yoko、Murakawa Yasuhiro、Takaori-Kondo Akifumi、Terai Kenta、Matsuda Michiyuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 15 ページ: 4124-4132
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-4245
  • 査読あり
• [雑誌論文] APOBEC3B is preferentially expressed at the G2/M phase of cell cycle (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Shigeki、Shirakawa Kotaro、Horisawa Yoshihito、Matsumoto Tadahiko、Matsui Hiroyuki、Yamazaki Hiroyuki、Sarca Anamaria Daniela、Kazuma Yasuhiro、Nomura Ryosuke、Konishi Yoshinobu、Takeuchi Suguru、Stanford Emani、Kawaji Hideya、Murakawa Yasuhiro、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 546 ページ: 178-184
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastatic Single Tumor Cells Evade NK Cell-mediated Killing by Thrombin-mediated Loss of the Activating Ligand CD155/PVR/Necl-5 (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichise Hiroshi、Tsukamoto Shoko、Hirashima Tsuyoshi、Konishi Yoshinobu、Oki Choji、Tsukiji Shinya、Iwano Satoshi、Miyawaki Atsushi、Sumiyama Kenta、Terai Kenta、Matsuda Michiyuki
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: N/A
  • DOI: 10.1101/2021.01.15.426784
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] CAGE-Seq Reveals that HIV-1 Latent Infection Does Not Trigger Unique Cellular Responses in a Jurkat T Cell Model (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui Hiroyuki、Shirakawa Kotaro、Konishi Yoshinobu、Hirabayashi Shigeki、Sarca Anamaria Daniela、Fukuda Hirofumi、Nomura Ryosuke、Stanford Emani、Horisawa Yoshihito、Kazuma Yasuhiro、Matsumoto Tadahiko、Yamazaki Hiroyuki、Murakawa Yasuhiro、Battivelli Emilie、Verdin Eric、Koyanagi Yoshio、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 号: 8 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1128/jvi.02394-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Altered immune response to vaccination in patients with plasma cell premalignancy (2023)
  • 著者名/発表者名: Y.Konishi, R.Sklavenitis-Pistofidis, M.Aranha, T.Wu, H.Yue, E.D. Lightbody, M.Rhamat, M.Timonian, S.Varmeh, D.Heilpern-Mallory, M.P. Agius, N.K. Su, J.Perry, E.Horowitz, M. I. Davis, A.V Justis, R. P. Nowak, M.Hamilton, D. Auclair, C. R.Marinac, E. S. Fischer, G.Getz and I.M. Ghobrial
  • 学会等名: 2023 American Association for Cancer Research Annual Meeting
• [学会発表] Humoral SARS-CoV-2 response in asymptomatic precursor plasma cell dyscrasia patients: IMPACT study results (2022)
  • 著者名/発表者名: Y.Konishi , R.Sklavenitis-Pistofidis , H.Yue , F.Ferrari , M.Russo , R. A. Redd , J.Perry , E.Horowitz, A.V. Justis , N.A. Shayegh , E.D. Lightbody , S.Varmeh , R.P. Nowak , M.Hamilton , D.Auclair , C.R. Marinac , L.Trippa , E.S. Fischer , I.M. Ghobrial
  • 学会等名: 2022 American Association for Cancer Research Annual Meeting
• [学会発表] Attenuated humoral and cellular immune response to SARS-1 CoV-2 vaccination in ostensibly asymptomatic patients with precursor stage of multiple myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Y.Konishi, R.Sklavenitis-Pistofidis, M.Aranha, T.Wu, H.Yue, F.Ferrari, M.Russo, R.A. Robert A., E.D. Lightbody, M.Rahmat, M.Timonian, S.Varmeh, D.Heilpern-Mallory, M.P. Agius, N.K. Su, J.Perry, E.Horowitz, A.V Justis, R.P. Nowak, M.Hamilton, D.Auclair, C.R.Marinac, L.Trippa, E.S. Fischer, G.Getz and I.M. Ghobrial
  • 学会等名: Cell Symposia: Hallmarks of Cancer
• [学会発表] The IMPACT Study: Significant changes in the T-cell Receptor repertoire of patients with Smoldering Multiple Myeloma before and after SARS-CoV-2 vaccination (2022)
  • 著者名/発表者名: Michelle P. Aranha, Yoshinobu Konishi, Romanos Sklavenitis-Pistofidis, Ting Wu, Elizabeth D. Lightbody, Michael P. Agius, Mahshid Rahmat, Shohreh Varmeh, Daniel Heilpern-Mallory, Michael Timonian, Jacqueline Perry, Gad Getz & Irene Ghobrial
  • 学会等名: AACR Myeloma and Plasma cell dyscrasias
• [学会発表] Dysregulated Humoral and Cellular Response to Sars-Cov-2 Vaccination in Patients with MGUS and SMM (2022)
  • 著者名/発表者名: Y.Konishi, R.Sklavenitis-Pistofidis, M.Aranha, T.Wu, H.Yue, E.D. Lightbody, M.Rhamat, M.Timonian, S.Varmeh, D.Heilpern-Mallory, M.P. Agius, N.K. Su, J.Perry, E.Horowitz, M. I. Davis, A.V Justis, R. P. Nowak, M.Hamilton, D. Auclair, C. R.Marinac, E. S. Fischer, G.Getz and I.M. Ghobrial
  • 学会等名: 64th ASH Annual Meeting and Exposition
• [学会発表] The IMPACT Study: Single-cell transcriptomic analysis of SARS-CoV2 vaccine response in patients with precursor plasma cell malignancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Aranha P.M*, Wu T*, Konishi Y*, Sklaventis-Pistofidis R*, Yue H, Nowak R, Perry J, Horowitz E, Justis A, Lightbody E, Heilpern-Mallory D, Rahmat M, Varmeh S, Timonian M, Agius M, Su N, Hamilton M, Auclair D, Marinac C, Fischer E, Getz G, Ghobrial IM.
  • 学会等名: Broad Retreat, 2021 Dec, Cambridge, MA.
• [学会発表] Intravital imaging identifies VEGF-TXA2 axis as a critical promoter of PGE2 secretion from tumor cells and immune evasion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi Y, Ichise H, Watabe T, Oki C, Tsukiji S, Hamazaki Y, Murakawa Y, Takaori-Kondo A, Terai K, and Matsuda M.
  • 学会等名: Virtual Keystone Symposia,
• [学会発表] Host cell-derived TXA2-mediated Gq signaling in tumor cells promotes tumor immune evasion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Terai K, Konishi Y, Ichise H, Watabe T, Sando Y, Kondo T, Oki C, Tsukiji S, Hamazaki Y, Murakawa Y, Takaori-Kondo A, and Matsuda M.
  • 学会等名: AACR Virtual Special Conference on Tumor Heterogeneity: From Single Cells to Clinical Impact
• [学会発表] Live imaging of tumor immunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Michiyuki M, Ichise H, Konishi Y, and Kenta T.
  • 学会等名: The 58th Annual Meeting of the Japan Society of Clinical Oncology,
• [学会発表] Gq-protein-coupled receptor signaling in tumor cells promotes cancer immune evasion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Terai K, Konishi Y, and Matsuda M.
  • 学会等名: The 79th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] The establishment of a tumor microenvironment by tumor derived prostanoids. (2020)
  • 著者名/発表者名: Terai K, Konishi Y, and Matsuda M.
  • 学会等名: The 109th Annual Meeting of the Japanese Society of Pathology