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造血器腫瘍における細胞外小胞の動態解析と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 20J01911
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関公益財団法人神戸医療産業都市推進機構

研究代表者

林 康貴  公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, 血液・腫瘍研究部, 特別研究員(SPD)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード細胞外小胞 / 間葉系幹細胞 / 造血器腫瘍
研究開始時の研究の概要

造血器腫瘍細胞から分泌されるエクソソームをはじめとする細胞外小胞が、間葉系幹細胞などの標的細胞に取り込まれる機構は明らかになっていない。腫瘍由来のエクソソーム取り込みの詳細な機序の解明により、原因分子を対象として治療応用につながると期待される。本研究では造血器腫瘍由来のエクソソームの生体内における挙動を明らかにし、それを規定する因子(=新規治療標的)の同定、それを利用したドラッグデリバリーシステムの開発を目標とする。

研究実績の概要

骨髄異形成症候群(MDS)等の造血器腫瘍において細胞外小胞(EVs)が骨髄微小環境の再構築に寄与し、腫瘍に好ましい環境の形成や正常造血を抑制することが知られている。そこで本研究は腫瘍由来EVsの生体内における挙動に着目し、それが運搬する機能分子の効果を解析することで治療標的を探索すると同時に、EVsの挙動を規定する因子を探索することでそれを利用した薬剤送達系の開発を目指した。
EVsマーカーとして知られるCD63と蛍光色素の融合蛋白等を用いて腫瘍由来EVsの標的を探索したところ、間葉系幹細胞(MSC)や内皮細胞といった主要な骨髄ニッチへ取り込まれやすいことが確認された。また複数のMDSモデルマウスと患者検体を用いた解析から、腫瘍由来EVsが内包するmiRNA群を介してMSCの骨芽細胞系列への分化を障害し、正常造血を抑制することを明らかにした。興味深いことに、これらのmiRNA群はMSCの生存や分化に関するシグナル経路をモデル・生物種間で共通して標的としていた。そこでMSC機能異常を司るシグナル経路の制御因子を探索するため、単一細胞マルチオーム解析を実施し、主要なニッチ因子であるCxcl12のエンハンサーと考えられる領域の活性低下を認めた。現在当該領域の機能解析を進めている。
次にEVsの標的細胞への取込機構を調べるためにEVsとMSCの網羅的蛋白発現解析を行った。腫瘍由来EVsは正常対照群と比較して蛋白量に変化は見られないが、構成要素に大きな変化が見られた。インテグリン等の接着因子においても顕著な発現変動がみられ、また標的細胞であるMSCで対応する細胞外基質の発現を確認した。これらの接着因子の機能解析を行う上で問題であったEVs取込細胞の蛍光強度減退を解決するため、Creリコンビナーゼによるレポーターシステムの導入・条件検討を行い、現在in vivoにおける解析を進めている。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Extracellular vesicle-mediated remodeling of the bone marrow microenvironment in myeloid malignancies2023

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Yasutaka、Nishimura Koutarou、Tanaka Atsushi、Inoue Daichi
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 117 号: 6 ページ: 821-829

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03587-x

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MDS cells impair osteolineage differentiation of MSCs via extracellular vesicles to suppress normal hematopoiesis.2022

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Y, Inoue D, et al.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: VOLUME 39, ISSUE 6 号: 6 ページ: 110805-110805

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110805

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] MDS cells impair osteolineage differentiation of MSCs via EVs to suppress normal hematopoiesis2022

    • 著者名/発表者名
      林 康貴
    • 学会等名
      第84回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Impaired Osteoblastic Differentiation of MSCs Suppresses Normal Hematopoiesis in MDS2021

    • 著者名/発表者名
      林 康貴
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Impaired Osteoblastic Differentiation of MSCs Suppresses Normal Hematopoiesis in MDS2020

    • 著者名/発表者名
      林 康貴
    • 学会等名
      The 62nd ASH Annual Meeting and Exposition
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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