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幹細胞競合の動作原理から解く老化のメカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 20J10248
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分49030:実験病理学関連
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

加藤 智起  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2021年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2020年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード幹細胞 / DNAダメージ / 分化
研究開始時の研究の概要

申請者らは、表皮などの上皮組織の維持には、質の良い幹細胞がクローン拡大し、質の悪い幹細胞を排除する『幹細胞競合』が重要な役割を担うこと、および幹細胞のクローン拡大能は加齢に伴い低下することなどを明らかにしてきた(Liu, Matsumura, Kato et al., Nature. 2019)。
次の課題である、加齢に伴う上皮組織の恒常性破綻の抑制を可能にするため、本研究では、加齢に伴いクローン拡大能の低下へと至るメカニズムと、それに関与する分子を明らかにすること、および、それらの分子を制御することで、老化の制御が可能となるかを解析する。

研究実績の概要

昨年度に作製した、一部の表皮幹細胞に人為的にDNAダメージを誘導し、かつ、その細胞を可視化できるマウスモデルのさらなる解析を進めたところ、DNAダメージを受けた表皮幹細胞では、ニッチである基底層に存在しながら、分化を誘導するシグナルであるNotchシグナルが亢進していることを明らかにした。また、p53シグナルの誘導も見られたことから、過去の報告と合わせて考えると、DNAダメージ-p53活性化-Notchシグナル亢進-表皮幹細胞の分化、というメカニズムでDNAダメージの生じた表皮幹細胞が組織から消失していると考えられた。p53シグナルやNotchシグナルに関連する遺伝子に変異の入ったクローンが、加齢したヒトの表皮組織に見られるという報告(Martincorena et al., Science. 2015)もあることから、加齢に伴い上記の排除機構は破綻していく可能性が考えられた。これらの研究結果は昨年度に明らかにした内容と合わせて学術雑誌に投稿し、現在publishされている。また、in vitroで一部の細胞のみにDNAダメージを誘導できる系の構築にも成功し、より迅速に、網羅的解析も含めた様々な評価を行うことが可能になった。さらに、preliminaryではあるが、in vivoでの検討において、DNAダメージを誘導された本来排除される表皮幹細胞が排除されなくなる条件も見出しており、加齢に伴う排除能の低下をどのようにすれば抑制できるか、またその場合、加齢に伴う表皮の機能低下を防げるかという検討をする準備が整いつつある。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Dynamic stem cell selection safeguards the genomic integrity of the epidermis2021

    • 著者名/発表者名
      Kato Tomoki、Liu Nan、Morinaga Hironobu、Asakawa Kyosuke、Muraguchi Taichi、Muroyama Yuko、Shimokawa Mariko、Matsumura Hiroyuki、Nishimori Yuriko、Tan Li Jing、Hayano Motoshi、Sinclair David A.、Mohri Yasuaki、Nishimura Emi K.
    • 雑誌名

      Developmental Cell

      巻: 56 号: 24 ページ: 3309-3320

    • DOI

      10.1016/j.devcel.2021.11.018

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Dynamic stem cell selection safeguards the genomic integrity of the epidermis2022

    • 著者名/発表者名
      Tomoki Kato
    • 学会等名
      日本研究皮膚科学会 きさらぎ塾
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 幹細胞の選択が表皮のゲノム完全性を維持する2022

    • 著者名/発表者名
      加藤智起、劉楠、森永浩伸、浅川杏祐、村口太一、室山優子、下川真理子、松村寛行、西森由里子、陳麗晶、早野元詞、David A. Sinclair、毛利泰彰、西村栄美
    • 学会等名
      第9回 細胞競合コロキウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Dynamic stem cell selection safeguards the genomic integrity of the epidermis2021

    • 著者名/発表者名
      Tomoki Kato
    • 学会等名
      東京大学医科学研究所G2 Plus Retreat
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Dynamic stem cell selection safeguards the genomic integrity of the epidermis2021

    • 著者名/発表者名
      Tomoki Kato, Nan Liu, Kyosuke Asakawa, Taichi Muraguchi, Yuko Muroyama,Hironobu Morinaga, Mariko Shimokawa, Yuriko Nishimori, Li Jing Tan, Yasuaki Mohri,and Emi K. Nishimura
    • 学会等名
      日本研究皮膚科学会 第46回年次学術大会・総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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