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環境中化学物質による神経障害メカニズムの解明と新規創薬アプローチの確立

研究課題

研究課題/領域番号 20J11445
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関岡山大学

研究代表者

平岡 秀樹  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2020年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワード環境中親電子物質 / メチル水銀 / 小胞体ストレス / 神経細胞死
研究開始時の研究の概要

孤発性神経変性疾患は発症に関わる因子が多く,発症メカニズムが不明瞭であるため,治療や予防に有効な治療標的が見出されていない.そこで,多くの発症要因,特に環境因子に共通した神経障害メカニズムを解明することにより,有効な治療標的の立案を目指した.これまでに,環境中親電子物質による小胞体ストレス制御タンパク質の機能障害を介して,細胞死が誘導されることを明らかにしている.本研究では①同定した標的タンパク質に対して機能保護作用を示す化合物の探索とその薬理評価,および②環境中親電子物質による小胞体ストレス惹起について生体レベルでの解析を試みる.

研究実績の概要

神経変性疾患は脳内の特定領域における神経細胞死発生を特徴とするが,その発生メカニズムは未だ解明されていない.神経細胞死には遺伝的要因の他,環境的要因が関与することが示唆されている.そこで,環境的要因として親電子物質に着目し,神経細胞死誘導メカニズムの解明を試みた.これまでに,我々は数種の親電子物質によって小胞体ストレス応答と呼ばれる細胞内応答が調節されることを細胞レベルで明らかにしてきた.今年度は親電子物質としてメチル水銀に焦点を当て,メチル水銀誘導性神経細胞死における小胞体ストレス応答の関与を明らかにすべく,生体レベルでの検討を進めた.
メチル水銀は小胞体ストレスを惹起することが知られているが,小胞体ストレス発生における組織および細胞特異性の有無は明らかにされていない.そこで,小胞体ストレス発生に応じてインジケーターを発現するERAI遺伝子トランスジェニックマウスを使用し,メチル水銀誘導性小胞体ストレスの発生組織および細胞種の特定を試みた.In vivoイメージングおよび免疫組織染色による解析の結果,メチル水銀誘導性小胞体ストレスは脳,心臓,肝臓および腎臓において生じることが明らかとなった.加えて,脳内では大脳皮質および線条体といった特定領域において小胞体ストレス発生が認められた.次に,メチル水銀が小胞体ストレス応答に及ぼす影響について解析を進めた結果,細胞レベルでの検討と同様に,メチル水銀によって小胞体ストレス応答が制御されることが示唆された.興味深いことに,メチル水銀による小胞体ストレス惹起および小胞体ストレス応答の調節は神経細胞選択的に観察されることが判明した.
今後,親電子物質による作用点を標的とした薬物開発を進めるとともに,親電子物質による中枢神経障害について詳細な検討を行うことで神経変性疾患の新規治療法開発に貢献できることが期待される.

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

報告書

(1件)
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Spatiotemporal analysis of the UPR transition induced by methylmercury in the mouse brain.2021

    • 著者名/発表者名
      Hiraoka, H., Nomura, R., Takasugi, N., Akai, R., Iwawaki, T., Kumagai, Y., Fujimura, M., and Uehara, T.
    • 雑誌名

      Arch. Toxicol.

      巻: 95 号: 4 ページ: 1241-1250

    • DOI

      10.1007/s00204-021-02982-9

    • NAID

      120007185542

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] メチル水銀による部位特異的神経障害における小胞体ストレスの寄与2020

    • 著者名/発表者名
      平岡 秀樹
    • 学会等名
      第47回日本毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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