| 研究課題/領域番号 |
20J12307
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
小野 喬 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-24 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2021年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2020年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | 網膜変性 / 網膜色素上皮細胞 / PNPLA6 / iPLA2 / ホスホリパーゼA2 / リン脂質 / 視細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
PNPLA6コンディショナル欠損マウスが発症する表現型やPNPLA6の発現を制御した網膜色素上皮細胞の細胞応答性の変化について解析するとともに、これらに総合的オミクス解析を展開することにより、PNPLA6が標的とする基質や本酵素が動員する代謝物、網膜の新陳代謝におけるPNPLA6の生体内機能、PNPLA6欠損が網膜変性をもたらす分子機構などについて解明する。もって、網膜変性疾患に関わる新しい脂質代謝と網膜調節メカニズムの新規概念を創成する。
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| 研究実績の概要 |
全身性の神経障害を伴う複数の網膜色素変性症は、脂質代謝酵素の一群であるホスホリパーゼA2分子群のうち、PNPLA6（Patatin-like phospholipase domain containing 6）の遺伝子変異が関連し、PNPLA6-related disordersと総称されている。このことから、PNPLA6は網膜や神経系の恒常性の維持に重要な役割を担うことが想定されるものの、本酵素の基質や産物、細胞機能の制御機構についてはほとんど未解明であった。本研究では、①オリジナルに作出導入したコンディショナルPNPLA6欠損マウスを解析し、眼におけるPNPLA6の欠損はヒト網膜色素変性症と類似の網膜色素上皮細胞と視細胞の異常に特徴付けられる網膜変性をもたらすこと、②眼において、PNPLA6は網膜色素上皮細胞に主に発現しており、③膜リン脂質の一種であるホスファチジルコリン（PC）のsn-1とsn-2位の双方からそれぞれ脂肪酸を遊離してグリセロホスホコリン（GPC）に代謝するホスホリパーゼB（PLB）活性を持つこと、④このGPCはさらにコリンへと代謝され、網膜色素上皮細胞やそれと隣接する視細胞におけるミトコンドリアの調節はじめ、増殖や細胞死、細胞内代謝などを制御すること、⑤PNPLA6機能不全に基づく細胞レベル及び個体レベルの網膜変性は、コリンの補填により予防が可能であること、などを明らかとした。以上のことから、網膜色素変性症と相関するPNPLA6は、網膜色素上皮細胞の膜リン脂質（PC）からの内因性コリンの遊離に関わり、網膜色素上皮細胞や視細胞の膜リン脂質の新陳代謝やこれらの細胞の細胞間相互作用を制御することにより、網膜の恒常性の維持に重要な役割を担うものと考えられる。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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