| 研究課題/領域番号 |
20J12767
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
柴山 惟 北海道大学, 医学院, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-24 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2020年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | ステロイドホルモン / 副腎 / 糖尿病 / 肥満 / DHCR24 / ペリリピン1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本邦で肥満者の割合は増加しており、肥満を原因とするメタボリック症候群は高血圧や耐糖能異常を呈るため肥満合併症の病態解明は喫緊の課題である。
肥満者で副腎から鉱質コルチコイドであるアルドステロンが過剰分泌されることが報告され高血圧の原因の一つと考えられるが、その機序は明らかでない。
脂肪蓄積に関わる脂肪滴周囲蛋白ペリリピンは肥満の病態と深く関わっており、肥満によるアルドステロン過剰分泌がペリリピン1により調整されているという仮説のもと、副腎でのペリリピン1発現を調整する因子が肥満高血圧の新たな治療の標的となるかを解明する。
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| 研究実績の概要 |
前年度の実験で肥満糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスの副腎内のコレステロール生合成経路の活性化がアルドステロンを含むステロイドホルモン産生を亢進させることが示唆され、特にコレステロール生合成の最終段階の律速酵素であるDHCR24の発現が増加していることが確認された。また、副腎癌細胞株を用いた細胞実験ではDHCR24阻害薬U18666Aの投与によって副腎ステロイドホルモン合成の低下を認めた。本年度はDHCR24の阻害薬であるU18666Aのdb/dbマウスへの投与を行い、ステロイドホルモンならびに副腎の変化を検討した。U18666Aは既報にならい10mg/kgを週1回、4週にわたり投与した。対照群として溶媒であるリン酸緩衝液を投与した同数の群を設定した。マウスは毎週体重・血糖測定を行い、4週後安楽死させ血液ならびに副腎を採取した。体重や血糖値は両群で差を認めなかった。血中コルチコステロン、アルドステロンはU18666A投与群で有意に低値であった。副腎の遺伝子発現ではAcc、Scd1、Fasnなど脂肪酸合成酵素の発現がU群で上昇しており肥満糖尿病状態における脂肪酸代謝の変化が是正された可能性が考えられた。。In vivoの実験でも肥満糖尿病病態でのDHCR24阻害薬投与により副腎ステロイドホルモンの合成亢進を抑制できることが示唆され、副腎コレステロール生合成経路が肥満糖尿病病態への治療標的となりうる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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