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アルツハイマー病におけるstress granule制御に関わる新規分子の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20J13728
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

田中 ひかり  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワード超早期アルツハイマー病態 / ミススプライシング / プロテオーム解析 / RNA顆粒
研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病の細胞外アミロイドβ除去を目的とした臨床試験の失敗をうけ、「発症前・細胞外アミロイドβ凝集前」すなわち「超早期」をターゲットとした治療開発は認知症研究では注目度の高いトピックである。申請者はこれまで発症前のタンパクのリン酸化に注目して研究を進めてきた結果、スプライシング関連遺伝子PQBP1の減少がアルツハイマー病態で確認され、補充による治療効果を確認している。本研究ではこのスプライシング関連遺伝子の減少が下流遺伝子であるstress granule制御に関わる新規分子に及ぼす影響を解析し、超早期 AD 病態のさらなる解明を目指す。

研究実績の概要

前年度ではアルツハイマー病態超早期でスプライシング異常が確認されたタンパク(以下Protein X)の存在、そのExon欠損による局在変化及びRNA顆粒への影響の可能性を報告した。一方でミススプライスの有無に関わらず、Protein X自体の機能は未だ解明されていなかったため、本年度ではこのProtein X FLのさらなる機能解析を行なった。
手法としては、研究代表者がこれまでにも先行研究で用いてきた網羅的なタンパクの質量分析法を行うこととした。具体的にはEGFP蛍光タグを付加したProtein XをHEK293T細胞に一過性過剰発現し、EGFP-trap beadsによる免疫沈降サンプルを用いて、Protein X FLもしくはΔExon 特異的に結合するタンパク質をSWATH法を用いたMass spectrometryにて解析を行なった。この解析によって、Protein Xは非常に多くのタンパク質との結合関係があることが明らかとなった。その中にはアルツハイマー病態、神経変性疾患において既にその重要性が示唆されている分子が含まれていた他、アルツハイマー病態等の疾患に関わらず、生体機能の中で重要とされている複数カスケードに関わるというProtein X自体の新規重要性が示唆された。本研究成果によってProtein Xには想定していた以上に重要な機能を持つことが明らかになりつつあり、今後も慎重に解析を行なっていく必要があると考えている。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件)

  • [雑誌論文] HMGB1 signaling phosphorylates Ku70 and impairs DNA damage repair in Alzheimer’s disease pathology2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Hikari、Kondo Kanoh、Fujita Kyota、Homma Hidenori、Tagawa Kazuhiko、Jin Xiaocen、Jin Meihua、Yoshioka Yuki、Takayama Sumire、Masuda Hitomi、Tokuyama Rie、Nakazaki Yukoh、Saito Takashi、Saido Takaomi、Murayama Shigeo、Ikura Teikichi、Ito Nobutoshi、Yamamori Yu、Tomii Kentaro、Bianchi Marco E.、Okazawa Hitoshi
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 4 号: 1 ページ: 1175-1175

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02671-4

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation2021

    • 著者名/発表者名
      Jin Meihua、Shiwaku Hiroki、Tanaka Hikari、Obita Takayuki、Ohuchi Sakurako、Yoshioka Yuki、Jin Xiaocen、Kondo Kanoh、Fujita Kyota、Homma Hidenori、Nakajima Kazuyuki、Mizuguchi Mineyuki、Okazawa Hitoshi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 6565-6565

    • DOI

      10.1038/s41467-021-26851-2

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hepta-Histidine Inhibits Tau Aggregation2021

    • 著者名/発表者名
      Kondo Kanoh、Ikura Teikichi、Tanaka Hikari、Fujita Kyota、Takayama Sumire、Yoshioka Yuki、Tagawa Kazuhiko、Homma Hidenori、Liu Su、Kawasaki Ryosuke、Huang Yong、Ito Nobutoshi、Tate Shin-ichi、Okazawa Hitoshi
    • 雑誌名

      ACS Chemical Neuroscience

      巻: 12 号: 16 ページ: 3015-3027

    • DOI

      10.1021/acschemneuro.1c00164

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prediction and verification of the AD-FTLD common pathomechanism based on dynamic molecular network analysis2021

    • 著者名/発表者名
      Jin Meihua、Jin Xiaocen、Homma Hidenori、Fujita Kyota、Tanaka Hikari、Murayama Shigeo、Akatsu Hiroyasu、Tagawa Kazuhiko、Okazawa Hitoshi
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 4 号: 1 ページ: 961-961

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02475-6

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] DNA damage in embryonic neural stem cell determines FTLDs’ fate via early-stage neuronal necrosis2021

    • 著者名/発表者名
      Homma H, Tanaka H, Jin M, Jin X, Huang Y, Yoshioka Y, Bertens CJ, Tsumaki K, Kondo K, Shiwaku H, Tagawa K, Akatsu H, Atsuta N, Katsuno M, Furukawa K, Ishiki A, Waragai M, Ohtomo G, Iwata A, Yokota T, Inoue H, Arai H, Sobue G, Sone M, Fujita K, Okazawa H.
    • 雑誌名

      Life Science Alliance

      巻: 4 号: 7 ページ: 1022-1022

    • DOI

      10.26508/lsa.202101022

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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