異種移植モデルの間質の変化から読み解くアグレッシブNK細胞白血病の腫瘍微小環境

• 研究課題/領域番号: 20J14747
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 亀田 和明 自治医科大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2020-04-24 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2021年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2020年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: アグレッシブNK細胞白血病 / 異種移植マウスモデル / 肝臓 / 類洞 / CRISPR-Cas9

研究開始時の研究の概要

アグレッシブNK細胞白血病（ANKL）という難治性血液がんの病態解明を目指す。この疾患は日本を含む東アジアが主な発症地域であり、本邦から新たな研究成果を出していく必要がある。がん細胞が体の中で増えていくには、がん自身だけではなく周囲の正常な組織の関与も重要な役割を果たす。本研究では、ANKLがどのような生体内環境の中で、どのようなサポートを受けて進むのかを様々な角度から研究して、新たな治療法の開発に結びつけることを目指す。

研究実績の概要

アグレッシブNK細胞白血病(ANKL)という難治性血液がんの病態解明を目指して研究を行った。まれな病気であり、患者さんの検体だけでは詳細な解析を行うことが困難である。そのため、白血病モデルマウスの作成を試み、成功した。年間で数百万人に一人しか発症しないというまれな病気であるにもかかわらず、患者さんから細胞をいただくことで4系統のモデルを作成することができた。作成したモデルを解析することで、この病気が今までは骨髄で増えると考えられていたのが、実は主に肝臓の類洞という部位で増殖するということを発見した。
今年度は、前年度の解析で得られた病態に関与する候補分子が、実際に白血病の生存・増殖に関わっているのかを検証した。具体的には、前年度に確立したマウス体内で実施できるCRISPR-Cas9システムを用いて、白血病細胞の受容体機能を喪失させたところ、白血病細胞の生存・増殖能力が低下してマウスの生存を延長させることを見出した。またその受容体のリガンドを白血病細胞に投与することで、Myc関連経路が亢進することが分かった。また、それ以外にも白血病細胞にとって重要な複数の受容体を見出した。そのうちの一つについては、阻害抗体を入手して白血病モデルマウスへ投与することで、治療効果が得られることがわかった。患者さんでもこの抗体で治療効果が得られるのかを検証するために、臨床試験を計画しているところである。
また複数の医療機関の協力を得て、ANKL患者さんの肝臓病理標本を入手した。そして患者さんの検体でも、腫瘍細胞が肝臓類洞に存在していることを確認できた。
これらの研究成果の一部は日本血液学会や米国血液学会で報告した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Persistent Expression of Recipient-type ABH Antigen after ABO-incompatible Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Misaki Yukiko、Kako Shinichi、Kawamura Shunto、Takeshita Junko、Yoshino Nozomu、Yoshimura Kazuki、Gomyo Ayumi、Akahoshi Yu、Tamaki Masaharu、Kusuda Machiko、Kameda Kazuaki、Wada Hidenori、Kawamura Koji、Sato Miki、Terasako-Saito Kiriko、Kimura Shun-ichi、Nakasone Hideki、Kishino Koji、Muroi Kazuo、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 12 ページ: 1887-1890
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8315-21
  • NAID: 130008119254
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-06-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autologous or allogeneic hematopoietic cell transplantation for relapsed or refractory PTCL-NOS or AITL (2022)
  • 著者名/発表者名: Kameda Kazuaki、Kako Shinichi、Kim Sung-Won、et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 5 ページ: 1361-1370
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01545-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of Y chromosome before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in male recipients with female donors (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Masaharu、Kameda Kazuaki、Kimura Shun-ichi、Harada Naonori、Uchida Naoyuki、Doki Noriko、Tanaka Masatsugu、Ikegame Kazuhiro、Sawa Masashi、Katayama Yuta、Miyakoshi Shigesaburo、Ara Takahide、Kanda Junya、Onizuka Makoto、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Kanda Yoshinobu、Yakushijin Kimikazu、Nakasone Hideki
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 6 号: 6 ページ: 1895-1903
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk and Predictive Factors for Candidemia After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: JSTCT Transplant Complications Working Group (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shun-ichi、Kameda Kazuaki、Harada Kaito、...、Nakasone Hideki
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 28 号: 4 ページ: 209.e1-209.e9
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.12.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emergence of clone with PHF6 nonsense mutation in chronic myelomonocytic leukemia at relapse after allogeneic HCT (2022)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi Yu、Nakasone Hideki、Kusuda Machiko、Kameda Kazuaki、Nakamura Yuhei、Kawamura Masakatsu、Takeshita Junko、Kawamura Shunto、Yoshino Nozomu、Misaki Yukiko、Yoshimura Kazuki、Matsumi Shimpei、Gomyo Ayumi、Tanihara Aki、Tamaki Masaharu、Kimura Shun-ichi、Kako Shinichi、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 5 ページ: 748-752
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03284-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutropenia in the First Cycle of Consolidation Chemotherapy with High-Dose Cytarabine Is Not Associated with the Incidence of Relapse in Adult Acute Myeloid Leukemia Patients in First Complete Remission (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shun-ichi、Nakamura Yuhei、Kawamura Masakatsu、Takeshita Junko、Kawamura Shunto、Yoshino Nozomu、Misaki Yukiko、Yoshimura Kazuki、Matsumi Shimpei、Gomyo Ayumi、Okada Yosuke、Akahoshi Yu、Tamaki Masaharu、Kusuda Machiko、Kameda Kazuaki、...i、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: - 号: 4 ページ: 404-411
  • DOI: 10.1159/000522037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human hepatocyte-derived extracellular vesicles attenuate the carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki Masatoshi、Yamamoto Yuichiro、Nakayama Shunya、Kameda Kazuaki、Nagashima Etsuko、Ito Masatoshi、Suyama Takashi、Matsuzaki Yumi、Chiba Tetsuhiro、Sumiyoshi Hideaki、Inagaki Yutaka、Kotani Ai
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 11 ページ: 1010-1010
  • DOI: 10.1038/s41419-021-04204-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Features of repertoire diversity and gene expression in human cytotoxic T cells following allogeneic hematopoietic cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakasone Hideki、Kusuda Machiko、Terasako-Saito Kiriko、Kawamura Koji、Akahoshi Yu、Kawamura Masakatsu、Takeshita Junko、Kawamura Shunto、Yoshino Nozomu、Yoshimura Kazuki、Misaki Yukiko、Gomyo Ayumi、Kameda Kazuaki、Tamaki Masaharu、Tanihara Aki、Kimura Shun-ichi、Kako Shinichi、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02709-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic liver graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients during tapering or after stopping calcineurin inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Kazuki、Kimura Shun-ichi、Kawamura Masakatsu、Kawamura Shunto、Takeshita Junko、Yoshino Nozomu、Misaki Yukiko、Gomyo Ayumi、Matsumi Shimpei、Akahoshi Yu、Tamaki Masaharu、Kusuda Machiko、Kameda Kazuaki、...i、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 号: 6 ページ: 674-681
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03202-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between the kinetics of cytomegalovirus reactivation in terms of the area under the curve of cytomegalovirus antigenemia and non‐relapse mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Junko、Kimura Shun‐ichi、Nakasone Hideki、Kawamura Shunto、Nakamura Yuhei、Kawamura Masakatsu、Yoshino Nozomu、Misaki Yukiko、Yoshimura Kazuki、Matsumi Shimpei、Gomyo Ayumi、Tamaki Masaharu、Akahoshi Yu、Kusuda Machiko、Kameda Kazuaki、Wada Hidenori、Sato Miki、Kako Shinichi、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: 23 号: 5
  • DOI: 10.1111/tid.13715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Body Weight Loss Before Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Predicts Survival Outcomes in Acute Leukemia Patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Masaharu、Nakasone Hideki、Nakamura Yuhei、Kawamura Masakatsu、Kawamura Shunto、Takeshita Junko、Yoshino Nozomu、Misaki Yukiko、Yoshimura Kazuki、Matsumi Shinpei、Gomyo Ayumi、Tanihara Aki、Kusuda Machiko、Kameda Kazuaki、Akahoshi Yu、Kimura Shun-ichi、Kako Shinichi、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 27 号: 4 ページ: 340.e1-340.e6
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunity and Vaccination Against Measles, Mumps, and Rubella in Adult Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Kawamura, Hidenori Wada, Hideki Nakasone, Yu Akahoshi, Shunto Kawamura, Junko Takeshita, Nozomu Yoshino, Yukiko Misaki, Kazuki Yoshimura, Ayumi Gomyo, Masaharu Tamaki, Machiko Kusuda, Kazuaki Kameda, Miki Sato, Aki Tanihara, Shun-Ichi Kimura, Shinichi Kako, Yoshinobu Kanda
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: - 号: 5 ページ: 436.e1-436.e8
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.02.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of Cytomegalovirus Reactivation by Recipient Cytomegalovirus-IgG Titer before Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Shunto、Nakasone Hideki、Takeshita Junko、Kimura Shun-ichi、Nakamura Yuhei、Kawamura Masakatsu、Yoshino Nozomu、Misaki Yukiko、Yoshimura Kazuki、Matsumi Shimpei、Gomyo Ayumi、Akahoshi Yu、Kusuda Machiko、Kameda Kazuaki、Tanihara Aki、Tamaki Masaharu、Kako Shinichi、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 27 号: 8 ページ: 683.e1-683.e7
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.04.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of the patient's body weight on the efficacy and adverse events of valganciclovir for cytomegalovirus reactivation after hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Misaki Yukiko、Kimura Shun‐ichi、Kawamura Masakatsu、..., Kameda Kazuaki、Wada Hidenori、Kawamura Koji、Sato Miki、Terasako‐Saito Kiriko、Tanihara Aki、Nakasone Hideki、Kako Shinichi、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: 22 号: 3
  • DOI: 10.1111/tid.13270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of neutropenia evaluated in terms of the D‐index on invasive fungal disease while on empiric or preemptive antifungal treatment strategy in the early phase after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shun‐ichi、Nakamura Yuhei、Kawamura Masakatsu、..., Kameda Kazuaki、Wada Hidenori、Sato Miki、Terasako‐Saito Kiriko、Tanihara Aki、Nakasone Hideki、Kako Shinichi、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: 22 号: 6
  • DOI: 10.1111/tid.13409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic cell infusion‐related adverse events in pediatric/small recipients in a prospective/multicenter study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kazuhiko、et al.
  • 雑誌名: Transfusion 巻: 60 号: 5 ページ: 1015-1023
  • DOI: 10.1111/trf.15786
  • 査読あり
• [学会発表] Autologous or allogeneic hematopoietic cell transplantation for peripheral T-cell lymphoma-not otherwise specified and angioimmunoblastic T-cell lymphoma failing first-line therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Kameda, Shinichi Kako, Takahiro Fukuda, Naoyuki Uchida, Hikaru Kobayashi, Toshio Wakayama, Emiko Sakaida, Shingo Yano, Kazunori Imada, Junya Kanda, Takafumi Kimura, Tatsuo Ichinohe, Yoshiko Atsuta, Eisei Kondo.
  • 学会等名: European Hematology Association 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatic niche leads to aggressive NK-cell leukemia proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kameda K, Miyatake Y, Imadome K, Kanda Y, Kotani A.
  • 学会等名: 19th International Symposium on Epstein-Barr Virus and associated diseases (EBV2021)
  • 国際学会
• [学会発表] Autologous or allogeneic HCT for PTCL-NOS and AITL failing first-line therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: 亀田 和明、賀古 真一、福田 隆浩、内田 直之、小林 光、若山 聡雄、堺田 惠美子、矢野 真吾、今田 和典、諫田 淳也、木村 貴文、一戸 辰夫、熱田 由子、近藤 英生
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Hepatic niche leads to aggressive NK-cell leukemia proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: 亀田 和明、宮竹 佑治、石田 高司、伊藤 旭、飯田 真介、福原 規子、張替 秀郎、藤岡 優樹、高橋 直人、石田 文宏、川上 史裕、川上 徹、中澤 英之、半田 寛、神田 善伸、幸谷 愛
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Hepatic niche leads to aggressive NK-cell leukemia proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: 亀田 和明、宮竹 佑治、幸谷 愛
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Hepatic niche leads to aggressive NK-cell leukemia proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Kameda, Yuji Miyatake, Yoshinobu Kanda, Ai Kotani
  • 学会等名: 63rd ASH Annual Meeting and Exposition (ASH2021)
  • 国際学会