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cnm遺伝子陽性ミュータンス菌による脳内出血発症機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20J15262
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関京都大学

研究代表者

殿村 修一  京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2021年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2020年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード脳内出血 / ミュータンス菌 / 脳血管内皮細胞 / ミクログリア / インテグリン / エンドサイトーシス / メカノレセプター / 早期アポトーシス / 脳卒中 / 齲蝕原性細菌 / Cnm陽性ミュータンス菌 / 血液脳関門 / 脳卒中易発症性自然高血圧ラット / アフリカ
研究開始時の研究の概要

これまで我々は、脳卒中の中でも特に重篤な「脳内出血」の発症・悪化において、口腔内に共生している虫歯菌が作用している可能性を明らかにしてきました。本研究では、特定の悪玉虫歯菌が脳内出血を起こすメカニズムを、細胞およびモデル動物を使った実験で解明すると同時に、人種・生活環境の異なるアジア・アフリカで「虫歯と脳卒中の関連を調査する国際研究」を主導し、新たな予防治療法の開発を目指します。

研究実績の概要

前年度明らかにしたCnm陽性ミュータンス菌と脳出血との関連をより詳細に検討するため、ヒト不死化脳血管内皮細胞を用いたin vitro実験を行い、Cnm陽性株では、Cnm欠損株と比較して、内皮細胞内への浸潤(細胞内寄生)が生じることを明らかにした。さらに、その詳細な分子機構に関しては阻害薬実験を行った結果、インテグリンを介したクラスリン・ダイナミンによる細胞のエンドサイトーシスのシステムが細菌浸潤の機序として利用されていることが明らかになった。このことは血管内のシェアストレスを細胞内シグナルとして伝えるメカノレセプターとしてインテグリンの働きが亢進すると考えられる脳穿通枝領域の血管支配領域において、同細菌が作用する臨床的な特徴を説明づける上で有用な実験結果であった。さらに、脳血管内皮細胞内にCnm陽性ミュータンス菌が細胞内寄生することにより、被感染細胞の早期アポトーシスが進行することも明らかにした。一方、Cnm陽性ミュータンス菌の経静脈投与による経時的な脳出血発症との機序を調査したIn vivoの実験結果において、Cnm陽性ミュータンス菌が生菌として脳内に分布する時間は概ね1日から3日程度であった一方、Cnm陰性ミュータンス菌では1日経過した時点では脳内における生菌の分布は消失していることが明らかになり、この結果はin vitroにおける血管内皮細胞内寄生の特徴と一致した。また、脳内出血の経時的な出現率を時系列的に評価した結果からは、Cnm陽性ミュータンス菌菌血症を誘発後、1日後には脳内出血が確認されるものの3日および1週間後においての脳内出血の増加は見られないことが明らかになり、Cnm陽性ミュータンス菌の血管内皮細胞への浸潤から脳血管破綻・脳内出血に至るまでのプロセスは想定していたよりも短時間で進行・完成することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) 図書 (2件)

  • [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] Cerebral microbleeds in vascular dementia from clinical aspects to host-microbial interaction2021

    • 著者名/発表者名
      Tonomura Shuichi、Gyanwali Bibek
    • 雑誌名

      Neurochemistry International

      巻: 148 ページ: 105073-105073

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2021.105073

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Microbiota in cerebrovascular disease: A key player and future therapeutic target2020

    • 著者名/発表者名
      Tonomura Shuichi、Ihara Masafumi、Friedland Robert P
    • 雑誌名

      Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism

      巻: n.d. 号: 7 ページ: 1368-1380

    • DOI

      10.1177/0271678x20918031

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Oral carriage of Streptococcus mutans harboring the cnm gene is related to an increased incidence of cerebral microbleeds2020

    • 著者名/発表者名
      Hosoki S, Saito S, Tonomura S, Ishiyama H, Yoshimoto T, Ikeda S, Ikenouchi H, Yamamoto Y, Hattori Y, Miwa K, Friedland RP, Carare RO, Nakahara J, Suzuki N, Koga M, Toyoda K, Nomura R, Nakano K, Takegami M, Ihara M.
    • 雑誌名

      Stroke

      巻: 51 号: 12 ページ: 3632-3639

    • DOI

      10.1161/strokeaha.120.029607

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] The role of Cnm positive Streptococcus mutans in the pathogenesis of intracerebral hemorrhage2021

    • 著者名/発表者名
      Shuichi Tonomura, Kazuhiko Nakano, Yoshikazu Nakaoka, Masafumi Ihara
    • 学会等名
      第62回 日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] The role of Streptococcus mutans harboring collagen binding protein Cnm in the development of intracerebral hemorrhage2021

    • 著者名/発表者名
      Shuichi Tonomura, Makoto Okazawa, Ryota Nomura, Kazuhiko Nakano, Masafumi Ihara, Yoshikazu Nakaoka
    • 学会等名
      日本血管生物医学会 YIA演題
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] The role of Cnm positive Streptococcus mutans in the pathogenesis of intracerebral hemorrhage2021

    • 著者名/発表者名
      Shuichi Tonomura, Kazuhiko Nakano, Yoshikazu Nakaoka, Masafumi Ihara
    • 学会等名
      日本神経学会学術大会総会 英語セッション口演
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] 齲歯・歯周病と脳卒中・認知症の関連(RAMESSES研究)2020

    • 著者名/発表者名
      猪原匡史,齋藤聡,服部頼都,細木聡,山本由美,殿村修一.
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      神経治療学
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] 脳卒中と口腔内細菌叢2020

    • 著者名/発表者名
      殿村修一,猪原匡史.
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      内藤裕二(編集)「腸内微生物叢最前線」診断と治療社
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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