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リボソームRNAの異常に起因するリボソーム分解系18S NRDの分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20J20445
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分43010:分子生物学関連
研究機関東北大学

研究代表者

LI SIHAN  東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2022年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2021年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2020年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワードリボソーム停滞 / ユビキチン化 / リボソーム分解 / 18S NRD / 出芽酵母 / 翻訳品質管理 / 翻訳 / 開始コドン / 異常リボソーム
研究開始時の研究の概要

リボソームは遺伝暗号を解読するタンパク質合成装置である。遺伝暗号の解読機能を失った異常リボソームを分解、除去する経路として18S NRDが存在するが、その詳細な機構について不明な点が多く残されている。
本研究では1)異常リボソームの区別、認識機構、2)異常リボソームの分解の前提となるサブユニット解離の仕組みを中心に、18S NRDの分子機構の解析を行う。その上、自然変異、環境ストレス等により産生される異常リボソームを同定し、18S NRDの生理的意義の理解を目指す。

研究実績の概要

細胞内でリボソームがmRNA上のコドンを解読しタンパク質を合成する翻訳活動を担う。コドン解読活性を持たない機能欠損リボソームは、出芽酵母において18S Nonfunctional rRNA Decay (NRD)と呼ばれる機構によって分解・除去される。しかし、機能欠損リボソームに起因する翻訳異常の実体、およびそれが認識される分子機構は明らかとされていなかった。
本研究は18S NRDの分子機構および生理的意義の解明を目的とした。一年目、二年目では、変異型18S rRNAである18S: A1755Cを保持する機能欠損リボソームが翻訳開始コドンで停滞すること、E3ユビキチンリガーゼMag2およびFap1によるリボソームタンパク質uS3の二段階のユビキチン化が18S NRDの惹起に必須であることを明らかにした。三年目は、リボソーム停滞と18S NRDの誘導との関連を調べるため、Mag2とFap1の基質特異性に着目して解析した。その結果、Mag2が翻訳速度の遅いリボソームを全般的に認識する可能性が示唆された一方、Fap1が単独のリボソームに特化した停滞感知因子であることを見出した。また、翻訳停滞に起因するリボソーム分解系の一般性を出芽酵母およびヒト培養細胞で検証した結果、異なる機序で翻訳を阻害する複数の薬剤が18S NRDの引き金であるuS3のユビキチン化を亢進させ、リボソーム小サブユニットの分解を引き起こすことが示唆された。本研究で解明した18S NRDの分子機構は、哺乳類における研究の基盤となり、リボソームの異常が原因となるリボソーム病の発症機序の解明、および薬剤投与がもたらすリボソームへの影響と副作用との関連等の理解につながると期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Gene Center Munich, LMU(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Gene Center Munich, LMU(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] Gene Center Munich, LMU(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Sensing of individual stalled 80S ribosomes by Fap1 for nonfunctional rRNA turnover2022

    • 著者名/発表者名
      Li Sihan、Ikeuchi Ken、Kato Misaki、Buschauer Robert、Sugiyama Takato、Adachi Shungo、Kusano Hideo、Natsume Tohru、Berninghausen Otto、Matsuo Yoshitaka、Becker Thomas、Beckmann Roland、Inada Toshifumi
    • 雑誌名

      Molecular Cell

      巻: 82 号: 18 ページ: 3424-3437

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2022.08.018

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Sensing and targeting of individual stalled 80S ribosomes for non-functional rRNA turnover2022

    • 著者名/発表者名
      Sihan Li
    • 学会等名
      Ribosome Structure and Function 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification of Cisplatin-induced rRNA Variants as Potential Substrates for 18S Non-functional rRNA Decay2022

    • 著者名/発表者名
      Sihan Li
    • 学会等名
      第23回日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Sensing of individual stalled 80S ribosomes for non-functional rRNA turnover2022

    • 著者名/発表者名
      Sihan Li
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Laboratory Meeting: The 2022 Meeting on Translational Control
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Sensing of individual stalled 80S ribosomes by Fap1 for nonfunctional rRNA turnover2022

    • 著者名/発表者名
      Sihan Li
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Sensing of individual stalled 80S ribosomes by Fap1 for nonfunctional rRNA turnover2022

    • 著者名/発表者名
      Sihan Li
    • 学会等名
      Ubiquitin New Frontier from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 単独に停滞した機能欠失リボソームの認識・分解機構の解析2022

    • 著者名/発表者名
      李 思涵、池内 健、加藤 海輝、杉山 誉人、足達 俊吾、草野 秀夫、夏目 徹、松尾 芳隆、Thomas Becker、Roland Beckmann、稲田 利文
    • 学会等名
      RNA Frontier Meeting 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Sensing of Individual Stalled 80S Ribosomes by Smu1 for Non-functional rRNA Turnover2021

    • 著者名/発表者名
      Sihan Li, Ken Ikeuchi, Misaki Kato, Takato Sugiyama, Shungo Adachi, Hideo Kusano, Tohru Natsume, Yoshitaka Matsuo, Thomas Becker, Roland Beckmann, Toshifumi Inada
    • 学会等名
      第22回日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Sensing of Individual Stalled 80S Ribosomes by Smu1 for Non-functional rRNA Turnover2021

    • 著者名/発表者名
      Sihan Li, Ken Ikeuchi, Misaki Kato, Takato Sugiyama, Shungo Adachi, Hideo Kusano, Tohru Natsume, Yoshitaka Matsuo, Thomas Becker, Roland Beckmann, Toshifumi Inada
    • 学会等名
      新学術領域研究「ケモユビキチン」第3回若手主体発表会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] E3ユビキチンリガーゼSmu1が単独に停滞した機能欠失リボソームの分解を誘導する2021

    • 著者名/発表者名
      李 思涵、池内 健、加藤 海輝、杉山 誉人、足達 俊吾、草野 秀夫、夏目 徹、松尾 芳隆、Thomas Becker、Roland Beckmann、稲田 利文
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Sensing of Individual Stalled 80S Ribosomes by Smu1 for Non-functional rRNA Turnover2021

    • 著者名/発表者名
      Sihan Li, Ken Ikeuchi, Misaki Kato, Takato Sugiyama, Shungo Adachi, Hideo Kusano, Tohru Natsume, Yoshitaka Matsuo, Thomas Becker, Roland Beckmann, Toshifumi Inada
    • 学会等名
      The 8th CCR4-NOT Meeting
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] コドン認識活性を失ったリボソームの異常は 翻訳開始コドンで識別される2020

    • 著者名/発表者名
      李 思涵、加藤 海輝、杉山 誉人、稲田 利文
    • 学会等名
      第19回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] コドン認識活性を失ったリボソームの異常は翻訳開始コドンで識別される2020

    • 著者名/発表者名
      李 思涵、加藤 海輝、杉山 誉人、足達 俊吾、稲田 利文
    • 学会等名
      第59回日本薬学会東北支部大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] The initiation codon as a discrimination gate for quality control of the ribosome2020

    • 著者名/発表者名
      李 思涵、加藤 海輝、杉山 誉人、足達 俊吾、草野 秀夫、夏目 徹、池内 健、松尾 芳隆、稲田 利文
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] プレスリリース:単独で停滞したリボソームのセンサー因子Fap1の同定

    • URL

      https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/press/page_00197.html

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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