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金属カルベン反応に立脚したアミド化学の新展開と生物活性分子の合成

研究課題

研究課題/領域番号 20J20933
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関千葉大学

研究代表者

橋本 佳典  千葉大学, 医学薬学府, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2021年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2020年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードインドール / 生物活性天然物 / アルカロイド / 多様性指向型合成 / 不斉合成 / 酵素反応 / ねじれ型ウレア / イリド / 全合成
研究開始時の研究の概要

高度にねじれたウレア結合を含む化合物は興味深い生物活性を示すことが報告されており、リード化合物としての期待が高まっている。しかし既存の合成法は極めて限定的であり系統的な研究はない。本研究では金属カルベンを用いたねじれ型ウレアの効率的合成法の確立を目指す。
また[3.3.1]環システムにインドールが縮環した分子骨格は医薬品分子に頻出の構造であるため、その効率的合成法の開発は極めて重要である。しかし未だ生物活性試験が行われていない未利用天然物が数多く残されている。そこで生物活性試験用サンプルの供給を目的として、金属カルベン反応と酵素触媒反応の二つを鍵工程とする未利用天然物の不斉全合成を検討する。

研究実績の概要

①昨年達成した、インドールアルカロイド群の網羅的な形式不斉合成法の開発において、不足していたデータの収集及び論文執筆を行い、国際雑誌に投稿した。本合成経路は計20種類以上のモノテルペンインドールアルカロイドにアクセス可能であることに加え、合成経路中盤で触媒的に不斉を導入するため、逆のエナンチオマーも入手できる。これにより、天然物の両エナンチオマーの生物活性試験が可能となるため、今後創薬科学的に重要な手法となり得る。
②ねじれ型ウレア基は、平面ウレアとは異なり、興味深い物性や反応性を示すことが知られている。しかし、これまで多くの研究がなされてきたにも関わらず、ねじれ型ウレア化合物の合成法は極めて限定的である。申請者は以前に、2つのカルボニル基に挟まれたジアゾ基を有する、環状ウレア誘導体に対して酢酸ロジウムを作用させることで、橋頭位にウレア窒素を持ち、かつイリドになっている「ねじれ型ウレアイリド」を中程度の収率で得ることに成功している。このような化合物の単離報告例は無く、またカラムクロマトグラフィーで単離可能なほど安定であるため、その物理化学的性質や反応性は極めて興味深いと考えた。研究の結果、原料のジアゾ化合物に対し、申請者が所属する研究室で開発されたRh触媒を作用させたところ、反応時間が大幅に短縮され、目的のねじれ型ウレアイリドを高収率で得た。次に誘導体化の検討を行った結果、エタノール中、80 ℃で3時間加熱することで、ウレアC-N結合間に形式的にカルボニル基が挿入された環拡大生成物を得ることに成功した。このような環状ウレアの環拡大反応は初の報告例であり、現在反応機構の解明を進めている。
最後に、密度汎関数法に基づく理論計算により、本化合物の安定性を評価した。その結果、想定される分解反応の活性化エネルギーが非常に高く、化合物が室温付近で安定に存在することを計算科学的に裏付けた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [国際共同研究] Bielefeld University(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Bielefeld University(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] Bielefeld University(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Merging Chemo- and Biocatalysis to Facilitate the Syntheses of Complex Natural Products: Enantioselective Construction of an N-Bridged [3.3.1] Ring System in Indole Terpenoids2022

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Yoshinori、Harada Shingo、Kato Ryosuke、Ikeda Kotaro、Nonnhoff Jannis、Gr?ger Harald、Nemoto Tetsuhiro
    • 雑誌名

      ACS Catalysis

      巻: 12 号: 24 ページ: 14990-14998

    • DOI

      10.1021/acscatal.2c04076

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 酵素反応の可視化によるバイオ触媒スクリーニングを活用したモノテルペノイドインドール類の網羅的な合成法開発2023

    • 著者名/発表者名
      池田 晃太朗、橋本 佳典、加藤 崚佑、Jannis Nonnhoff、Harald Groger、原田 慎吾、根本 哲宏
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Formal Synthesis of Indole Alkaloids based on Enzyme-Catalyzed Desymmetrization2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori Hashimoto, Ryosuke Kato, Kotaro Ikeda, Jannis Nonnhoff, Harald Groger, Shingo Harada, Tetsuhiro Nemoto
    • 学会等名
      The 2nd CRI-CGI-Chiba Symposium in Chemistry
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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