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一酸化窒素によるアミノ酸センサーGCN2活性化を介した神経細胞死惹起機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20J21060
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関岡山大学

研究代表者

藤河 香奈  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2022年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2021年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2020年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワード一酸化窒素 / S-ニトロシル化 / 小胞体ストレス応答経路 / アミノ酸センサーGCN2 / eIF2a / CHOP / アミノ酸飢餓 / GCN2 / tRNA / アミノアシルtRNA合成酵素
研究開始時の研究の概要

一酸化窒素は神経変性疾患をはじめとする多くの疾病発症のリスクファクターとして知られている.初期的な研究から,一酸化窒素刺激により小胞体ストレス応答が活性化されるが,この応答にアミノ酸センサーGCN2が関与していることを見出している.そこで本研究では,一酸化窒素の神経細胞への作用,とくに小胞体ストレス応答に着目し,細胞死誘導メカニズムの解明を目指す.その成果を元にして,本系における一酸化窒素の標的タンパク質に対する特異的作用薬をスクリーニングし,その抗神経細胞死や抗パーキンソン病作用効果を薬理学的に検討する.

研究実績の概要

本研究は,生体内ガス状分子である一酸化窒素(Nitric oxide: NO)が神経細胞死を引き起こす際の詳細なメカニズムを解明することを目的としている.NOは,加齢や環境ストレスにより,産生促進されることが知られている.また,NOはタンパク質のシステイン残基を酸化修飾(S-ニトロシル化)し,その酵素活性や局在を変化させる.これまでに,様々なタンパク質がS-ニトロシル化を受けた結果,種々の疾患発症に関与していることが報告されている.その中でも,本研究では統合的ストレス応答を司るeIF2aとその上流に位置する4種のキナーゼ(GCN2, HRI, PERK, PKR)に着目して実験を行っている.
当該年度までに,NOはGCN2-eIF2a-CHOP経路を活性化し,細胞死を惹起することを見出していた.そこで,当該年度はGCN2上流のNO標的分子を探索し,その機能変化を解析した.NO標的分子の同定は,過去にS-ニトロシル化タンパク質を網羅的に探索した論文のデータベースを参考とした.これにより,GCN2上流のNO標的タンパク質として2つのタンパク質を選定した.これら候補タンパク質が,実際にNO供与体存在下でS-ニトロシル化を受けることを,ビオチンスイッチ法により確認した.次に,これらのタンパク質がS-ニトロシル化を受けることにより酵素活性が変化するか,詳細に検討することとした.具体的には,Real-time PCRを基盤とした酵素活性測定系を使用し,NO存在下での活性変化を測定した.その結果,2つの候補タンパク質は,NO存在下で酵素活性が低下することが明らかとなった.以上から,候補タンパク質がS-ニトロシル化を受けることにより,GCN2-eIF2a-CHOP経路が活性化して,細胞死を惹起している可能性が示された.

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] S-Nitrosylation at the active site decreases the ubiquitin-conjugating activity of ubiquitin-conjugating enzyme E2 D1 (UBE2D1), an ERAD-associated protein2020

    • 著者名/発表者名
      Fujikawa Kana、Nakahara Kengo、Takasugi Nobumasa、Nishiya Tadashi、Ito Akihiro、Uchida Koji、Uehara Takashi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 524 号: 4 ページ: 910-915

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.02.011

    • NAID

      120006956819

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 一酸化窒素による小胞体ストレス応答機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      森谷 祐斗,藤河 香奈,親泊 政一,上原 孝
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] S-ニトロシル化修飾によるG3BP1のストレス顆粒形成・クリアランスの変化2023

    • 著者名/発表者名
      伊藤 和,藤河 香奈,高杉 展正,上原 孝
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 一酸化窒素による新規eIF2a-CHOP活性化機構2022

    • 著者名/発表者名
      藤河 香奈,親泊 政一,上原 孝
    • 学会等名
      小胞体ストレス研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 一酸化窒素によるアポトーシス誘導因子 CHOP発 現を介した細胞死惹起機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      藤河 香奈,伊藤 和,親泊 政一,上原 孝
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Alteration of stress granule formation and clearance by S-Nitrosylation modification of G3BP12022

    • 著者名/発表者名
      伊藤 和,藤河 香奈,上原 孝
    • 学会等名
      Proceedings for Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 一酸化窒素による小胞体ストレス応答を介した神経細胞死惹起機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      藤河 香奈, 伊藤 和, 親泊 政一, 上原 孝
    • 学会等名
      日本薬学会 第142年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 一酸化窒素によるタンパク質ユビキチン化制御機構2021

    • 著者名/発表者名
      藤河 香奈, 高杉 展正, 上原 孝
    • 学会等名
      第73回日本酸化ストレス学会 第20回日本NO学会 合同学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 一酸化窒素によるタンパク質ユビキチン化制御機構2020

    • 著者名/発表者名
      藤河 香奈、高杉 展正、上原 孝
    • 学会等名
      第73回日本酸化ストレス学会・第20回日本NO学会合同学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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