| 研究課題/領域番号 |
20J21586
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
佐藤 月花 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2022年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2021年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2020年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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| キーワード | C9ORF72 / FTD / iPS細胞 / 神経細胞 / オートファジー / poly-GA / poly-GR / DPR / 脳領域特異的神経細胞 / Dipeptide repeat protein |
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| 研究開始時の研究の概要 |
前頭側頭型認知症(FTD)は前頭葉・側頭葉を特異的に障害する神経変性疾患であるが、有効な治療法は未だない。ヒトiPS細胞を用いた研究は、実際の病態により近い環境を再現できる為、FTD研究を大きく前進させる事が期待される。本研究では、FTDの原因遺伝子であるTDP43/FUS/C9ORF72遺伝子変異を各々有するFTD患者由来iPS細胞を使用し、申請者が独自に開発した未だ報告のない前頭葉・側頭葉特異的神経細胞への誘導法を用いて、FTDの試験管内モデルを作成し、病態機序の解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
前頭側頭型認知症(FTD)は前頭葉・側頭葉を特異的に障害する神経変性疾患であるが、有効な治療法は未だ存在しない。家族性FTDの原因遺伝子として最も頻度が高いC9ORF72遺伝子は、GGGGCCという6塩基の繰り返し配列により細胞死が起きるが詳細なメカニズムは不明である。ヒトiPS細胞を用いた研究はFTDの病態解明に大きく貢献することが期待されるが、FTDの病態主座である前頭葉・側頭葉をiPS細胞から特異的かつ高効率に誘導する技術が開発されていない為に、FTDの病態を正確に再現する事は不可能であった。本研究では、iPS細胞から神経幹細胞を誘導する際にWnt,FGF8シグナル濃度勾配を操作し、前頭葉・側頭葉特異的な神経細胞の作出に成功した。更に、この誘導法を用いてC9ORF72遺伝子変異家族性FTD患者由来iPS細胞を用いたFTDの病態解析を開始した。ＦＴＤ患者由来ｉＰＳ細胞にてＲｅｐｅａｔ ＰｒｉｍｅｄーＰＣＲ法を用いてＣ９ＯＲＦ７２リピート数の異常伸張が同定された。更に本研究では、誘導されたＦＴＤ患者由来前頭葉特異的神経細胞だけに、オートファジー機能やリソソーム機能の異常を検出し、実際のＦＴＤ臨床所行と合致する試験管内モデルの作成に成功している。また、ＦＴＤ患者由来神経細胞と健常者由来神経細胞にて、m R N AーSｅｑ解析により、網羅的な遺伝子発現解析を行い、様々な遺伝子発現変化が確認された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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