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脂質関連分子による薬物動態と薬効の制御~PCSK9阻害薬の新規薬物間相互作用~

研究課題

研究課題/領域番号 20J22648
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関東京大学

研究代表者

伊藤 紗代  東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2020-04-24 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2022年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2020年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワード低密度リポタンパク質 / 脂質異常症治療薬 / PCSK9阻害薬
研究開始時の研究の概要

PCSK9阻害薬は低密度リポタンパク質(LDL)受容体の膜発現量を増加させる薬物であることから、PCSK9阻害薬の投与下では、LDL分布型薬物の組織移行が促進し、その体内動態及び効果が変動する可能性が考えられる。しかし、PCSK9阻害薬と併用薬との相互作用に関する情報は未だ不十分である。そこで本研究では、マウス、培養細胞、さらにはヒト血液検体を用いた検討により、PCSK9阻害薬投与によるLDLの代謝変動が併用薬の体内動態及び効果に及ぼす影響を基礎と臨床の双方向から明らかにする。

研究実績の概要

近年、低密度リポタンパク質(LDL)が、コレステロールや中性脂肪などの脂質のみならず、一部の脂溶性薬物においてもその運搬体として機能し、LDL受容体を介した薬物の組織移行に関わることが示された(Yamamoto et al., Sci Rep. 2017)。これを受けて、本研究では、LDL受容体を介して細胞内へ取り込まれた薬物の細胞内挙動・薬効強度を明らかにすること、脂質異常症治療薬の併用をはじめとする脂質代謝の変動が、薬物の体内動態及び薬効の強さに与える影響を明らかにすることを目的としている。
令和4年度は、脂質代謝の変動が薬物動態に与える影響を明らかにするため、LDLに分布しやすい薬物と脂質異常症治療薬との併用試験を行った。野生型マウスを脂質異常症治療薬投与群と対照群に振り分け、1週間の事前投与後、両群に解析対象薬物(LDLに分布しやすい薬物)の飲水投与を開始した。4日目に血液を採取し、血清及びLDL分画を取得した。血清中脂質濃度、LDL分画中脂質濃度は、脂質異常症治療薬投与群において有意に減少し、脂質異常症治療薬による脂質代謝変動が確認された。次に、各試料中の解析対象薬物の濃度をLC-MS/MSにより測定したところ、脂質異常症治療薬投与群で血清中薬物濃度の顕著な低下が認められた。また、LDL分布率(LDL分画中薬物濃度/血清中薬物濃度)についても、脂質異常症治療薬投与群では対照群よりも有意に低下していた。
本研究により、脂質異常症治療薬等によって引き起こされる脂質代謝の変動が、LDLに分布しやすい薬物の血清中濃度やLDL分布率を変動させることが示唆された。昨年度までに得られた、LDL分布型薬物と遊離型薬物の薬効強度に差が認められたin vitroでの結果をふまえると、血清中濃度の変動に加えて、LDL分布率の変動も薬効の強さに影響を与える可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022 2020

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Hepatic Niemann-Pick C1-Like 1 exacerbates non-alcoholic fatty liver disease by re-absorbing specific biliary oxysterols.2022

    • 著者名/発表者名
      Yamanashi Y, Takada T, Tanaka Y, Ogata Y, Toyoda Y, Ito SM, Kitani, Oshida N, Okada K, Shoda J, Suzuki H.
    • 雑誌名

      Biomed. Pharmacother.

      巻: 156 ページ: 113877-113877

    • DOI

      10.1016/j.biopha.2022.113877

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 肝臓のNPC1L1による酸化ステロールの胆汁排泄抑制と非アルコール性脂肪肝の増悪2023

    • 著者名/発表者名
      山梨義英、高田龍平、田中悠介、緒方裕、豊田優、伊藤紗代、木谷真依子、押田夏海、岡田浩介、正田純一、鈴木洋史
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 脂溶性ビタミンの消化吸収とトランスポーター2020

    • 著者名/発表者名
      高田龍平、山梨義英、伊藤(松岡)紗代、豊田優、山本武人、鈴木洋史
    • 学会等名
      第 51 回日本消化吸収学会総会 Web
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Effect of co administration of warfarin and prednisolone on anticoagulant therapy and its possible mechanism in relation to the Niemann Pick C1 like 1 mediated pathway.2020

    • 著者名/発表者名
      Sayo M Ito, Yoshihide Yamanashi, Tappei Takada, Hiroshi Suzuki
    • 学会等名
      7th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress (PSWC 2020 Virtual)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2020-07-07   更新日: 2024-03-26  

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