研究課題
特別研究員奨励費
リーリンは脳形成に必須な巨大分泌タンパク質である。ヒトでのリーリン欠損や機能低下は、精神神経疾患発症や増悪化のリスクになる。我々は、リーリンのC末端領域が効率的なリーリン下流シグナル活性能に必須であることを明らかにした。さらに、C末端領域のみを欠いたリーリンを発現するリーリン機能低下マウスを作製し、このマウスでは海馬層構造が乱れることを明らかにした。本研究ではこのマウスを利用し、リーリンがどのような分子機構を介して海馬層構造の形成を担うか解明することを目的とする。さらに、海馬層構造が乱れている精神疾患モデルマウスのリーリン量を調節し、海馬の形成や病態に及ぼすリーリンの効果を検証する。
リーリンは、脳形成に必須な分泌タンパク質である。リーリン欠損マウス（リーラーマウス）を用いた研究から、リーリンの重要性は明らかである。しかし、リーラーマウスは胎生早期から広範な中枢神経系の異常を示すため、このマウスを用いてのリーリンによる脳形成制御機構の解明は困難である。当研究室は、リーリンのC末端領域（CTR）が効率的な下流シグナル活性に必須であり、CTRのみ欠損するリーリンを発現するノックインマウス（ΔCマウス）は、生後から脳構造の一部が異常であることを明らかにした。本研究は、ΔCマウスの解析を足がかりとして、生後におけるリーリンによる海馬形成制御機構の解明を目指した。ΔCマウス海馬CA1領域における異常配置細胞の産生時期を特定するため、BrdUを用いて細胞を標識後、免疫染色を行った。その結果、胎生後期に産生された海馬神経細胞の配置に、リーリンCTRが必須であることが明らかとなった。リーリンの下流シグナル分子の発現量を解析した結果、アクチン脱重合促進分子であるコフィリンのリン酸化量が、ΔCマウスでは顕著に少ないことを見出した。擬似リン酸化体コフィリンを発現させることにより、ΔCマウス海馬の神経細胞配置異常がレスキューしたことから、リーリンCTRはコフィリンのリン酸化により、海馬神経細胞移動を制御する機構が明らかとなった。リーリンの発現量減少は、様々な精神神経疾患の発症や増悪化に関与する。そこで、生後脳へのリーリンタンパク質の投与が、リーリン欠損により生じる脳構造と行動の異常をどの程度改善するか検証した。生後3日目のリーラーマウス小脳へ投与した結果、生後21日目における歩行異常と小脳プルキンエ細胞の配置異常について、一部改善が認められた。このことから、生後からのリーリン投与が、リーリン欠損により生じる先天性の異常を部分的に補完できることが示唆された。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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