| 研究課題/領域番号 |
20J23771
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分38030:応用生物化学関連
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
川崎 真由 静岡県立大学, 静岡県立大学 薬食生命科学総合学府 食品栄養科学専攻, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2022年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2021年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2020年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | 核内受容体 / ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 / レチノイドX受容体 / ヘテロダイマー / スクリーニングアッセイ / 医薬品 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
代表的な生活習慣病の1つである脂質異常症は、動脈硬化による心筋梗塞や脳梗塞等、生命を脅かす疾病の原因となり得る。脂質代謝遺伝子の転写調節を行う核内受容体PPARs、PPARsの活性に必要なRXRαは薬剤標的として注目されてきた。申請者は、RXRαを標的とした新規活性制御化合物の高速探索法の確立を目指し、蛍光性RXRsアゴニスト、CU6-PMNがRXRαに作用する作用機序を解明してきた。本研究では、CU-6PMNの蛍光性を利用した、新規PPARs活性制御化合物の探索法の確立、また、PPARαアゴニストである上市薬剤ぺマフィブラートの作用機序解明を通じ、脂質代謝異常薬開発のための基盤作りを目指す。
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| 研究実績の概要 |
本申請では、脂質代謝を制御する核内受容体ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体 (PPARs)およびレチノイドX受容体 (RXRα)を標的に、これらのアゴニストの分子機序解明、これらに結合する新規食品由来化合物の探索から、食品による健康維持、未病の予防を目指してきた。令和4年度は、PPARγ-LBD/RXRα-LBDヘテロダイマー（以下、PPARγ/RXRα）を対象としたスクリーニング系を用い、食品由来RXRαリガンドの探索が可能か検討した。
[結果・考察]8種類の食品由来化合物のPPARγ/RXRαに対する結合親和性（IC50値）ついて、蛍光性RXRαアゴニストCU-6PMNを用いたスクリーニング系にて評価した。結果、既知RXRαアゴニストであるDHA、また、DHAと同じくn-3系脂肪酸であるEPAについてIC50値算出に成功した(文献1)。Ginsenoside Rg3、α-mangostinについてはIC50値の算出はできなかったものの、化合物濃度依存的な蛍光強度の上昇が確認され、PPARγ/RXRαに結合する可能性が示された。中でもα-mangostinはRXRα-LBDに対する結合性に関し報告がないことから、本スクリーニング系は食品由来新規RXRαリガンドの探索に利用できる可能性が示された。
[本研究の意義]本研究では、これまで報告のなかった“PPARγ/RXRαヘテロダイマーを対象としたスクリーニング系の構築”に成功し、“食品由来化合物の親和性評価が可能である”ことを示した。この結果は、本申請の目標「食品による健康維持や未病の予防」の達成に重要な一歩であると考える。
文献1: Kawasaki, M. et al., ACS Med. Chem. Lett., 14, 291-296 (2023).
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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