| 研究課題/領域番号 |
20K05721
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37020:生物分子化学関連
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| 研究機関 | 山陽小野田市立山口東京理科大学 (2021-2022)
北海道大学 (2020) |
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研究代表者 |
田所 高志 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 講師 (10762396)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 抗体 / 蛋白質工学 / 抗がん剤 / 相互作用解析 / 合理的分子設計 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
次世代バイオ医薬品として期待されているのは、抗体・蛋白質に低分子薬剤を融合したバイオ融合医薬品である。本研究では、汎用性の高い次世代の高機能バイオ融合医薬品創成の技術基盤を確立することを目指し、新たな基本骨格となりうる高機能化抗体フラグメントを創成することを目的とする。そのために、現在の主流である全長抗体の代わりに、低分子化による組織浸透性および血中滞留性の改善と、可変領域あたりの親和性の低減および多量体化による標的選択性・親和性の向上とOn-target副作用の解消を可能にする高機能化抗体フラグメントを作製する。将来的に抗がん性低分子薬を搭載することで新規のバイオ融合医薬品の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、従来の抗体医薬品に代わる新規分子設計を行い、その分子基盤と物理化学的特性を明らかにすることを目指した。そこで、抗体の可変領域（Fv）をペプチドリンカーで繋いだ一本鎖Fv抗体断片（scFv）に着目し、抗原結合能を低下させる変異を導入したscFvを、多量体化ペプチド配列と融合させることにより多価の結合部位を有する多量体型抗体フラグメントを作製した。相互作用解析の結果、解離定数が二桁程度悪化した多重変異体を多量体化すると、多価効果により見かけの結合解離定数で二桁程度改善することを見出した。また、この多価効果はscFvと多量体化ペプチドをつなぐリンカー配列の影響を受けることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
全長抗体では、その強すぎる抗原結合能のため、不十分な細胞内取り込みや薬効あるいはOn-targetの副作用がしばしば問題となっている。アカデミアを中心に抗体の高機能化を目指した低分子抗体の研究が進められてきており、最近になり低分子抗体を基盤とした抗体医薬品が上市されるなど、ようやく実装されつつある。本研究の、scFv一価当たりの親和性を低下させ、結合価数により高親和性を達成する設計は独自である。抗原結合部位によらずリンカー配列により結合能が影響を受けるという知見は、今後の合理的設計に新しい視点を与える。従来とは異なる本研究の分子設計は、新たな選択肢を提供できるという意味でも非常に意義深い。
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