| 研究課題/領域番号 |
20K05731
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37020:生物分子化学関連
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| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
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研究代表者 |
佐々木 雅人 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (30396527)
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| 研究分担者 |
山本 一男 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (70255123)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | がん代謝 / de novo ヌクレオチド合成 / 翻訳後修飾 / ユビキチン / 葉酸代謝 / de novoヌクレオチド合成 / ユビキチン化 / ユビキチン修飾 / 活性酸素種 / エピジェネティクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
葉酸代謝は核酸合成やエピジェネティック制御など、多くの反応に関与する。葉酸代謝系の酵素群の一つであるALDH1L1およびALDH1L2は、多くの腫瘍で発現が減少しており、これらががん抑制遺伝子として機能することが予想される。本研究では、ALDH1L1/2タンパク質の活性と安定化制御機構解析、ALDH1L1/2発現による代謝変化や細胞応答変化解析、がん細胞移植試験やALDH1L1/2欠損マウスの作製・解析を通じて、これら遺伝子の発がん・がん進展への関与、生理機能の解明を目指す。本研究の成果により、新たながん治療戦略の創生や、遺伝子発現レベルの違いによるがんの予後予測等への応用が期待される。
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| 研究成果の概要 |
ALDH1L1安定発現HuH-7細胞のメタボローム解析の結果、Serが減少しGlyが増加すること、プリンヌクレオチド合成中間体のZMPが増加することを見出した。ALDH1L1発現によるZMPの増加はAMPK活性には影響を及ぼさなかったが、ZMPによるミトコンドリア膜電位の低下に耐性を示した。データベース解析では、ALDH1L1発現が酸化的リン酸化や脂肪酸代謝の遺伝子群の発現に差を生じ、ALDH1L1発現の低い肝臓がん細胞株群はZMPやコルジセピンに感受性があることを示した。またALDH1L1発現が、ピリミジンヌクレオチド合成やサルベージ経路に影響しないことを見出した。これらを２報の論文とした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん抑制遺伝子として推定されているALDH1L1遺伝子の肝臓がんにおける役割の一端を明らかとしたことで、肝臓がんにおける葉酸代謝の重要性をあらためて示すことができた。肝臓がんではALDH1L1発現が低下していることが多いが、ALDH1L1の役割が明らかとなったことで、新たな治療標的の策定が可能になると予想される。また、既存の核酸アナログに対する感受性試験の結果から、ALDH1L1発現の高低にかかわらず、これらの治療薬に有効であることが示された。以上の発見が、今後の肝臓がん治療の選択肢の幅を広げることにつながることが期待される。
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