グルコース輸送体を標的とするＢＮＣＴ用ホウ素クラスターキャリア分子の創製

• 研究課題/領域番号: 20K05755
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
• 研究機関: 岡山大学 (2022); 東京理科大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 田中 智博 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20711667)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ホウ素中性子線捕捉療法 / BSH / キャリア分子 / カチオン性ポリマー / ホウ素クラスター / ホウ素中性子線補足療法 / グルコーストランスポータ / 亜鉛錯体 / メディシナルケミストリー

研究開始時の研究の概要

近年、がん治療の新たな選択肢の一つとしてホウ素中性子線捕捉療法（BNCT: Boron Neutron Capture Therapy）が注目されている。BNCTは10B化合物に中性子線を当てることによりα線を発生させることでその周囲の細胞を死滅させるものであるが、その実用化に向けての最も大きい課題は線源となりうる10B化合物を如何にしてがん細胞に集めるかということである。そこで、本研究課題ではがん細胞が独自の糖代謝系を有している事（ワールブルグ効果）に注目し、グルコーストランスポーターによってがん細胞に輸送され、配位結合によってBSHを担持可能なキャリア分子の創製研究を提案する。

研究成果の概要

本研究課題ではBNCTの薬剤として用いられているBSHを細胞内に送達する技術の開発を行った。当初の計画では、GLUTを介した取り込みを誘導するキャリア分子を開発するつもりでいたが、BSHをカチオン性ポリマーと混合することでナノ粒子が形成される事を見出した。そのため、本研究課題ではこのナノ粒子について精査することとした。本ナノ粒子の細胞毒性および細胞膜透過性を評価したところ、BSH単独と比べて大幅に膜透過性が向上する事を明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

BSHは構造中に複数のホウ素原子を有している事からBNCT用薬剤として有用であるにもかかわらず、その細胞膜透過性の低さからあまり使用されていない。本研究成果によってカチオン性ポリマーを混合するだけで、BSHの欠点である膜透過性を改善できたという点は今後のBNCT研究に大きく貢献するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of N-Benzyl Group in Indole Scaffold of Thiosemicarbazones on the Biological Activity of Their Pd(II) Complexes: DFT, Biomolecular Interaction, in Silico Docking, ADME and Cytotoxicity Studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Nithya Balakrishnan, Jebiti Haribabu, Rahime Eshaghimalekshah, Srividya Swaminathan, Chandrasekar Balachandran, Nattamai S.P. Bhuvanesh, Shin Aoki, Ramasamy Karvembu,
  • 雑誌名: Inorganica Chimica Acta 巻: 534 号: 5
  • DOI: 10.1002/ejic.202100949
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Anti-COVID-19 Agents, Cepharanthine and Nelfinavir, and Their Usage for Combination Treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Ohashi, K. Watashi, W. Saso, K. Shionoya, et al.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 4 ページ: 335-337
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102367
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isohamnetin Promotes 53BP1 Recruitment through the Enhancement of ATM Phosphorylation and Protects Mice from Radiation Gastrointestinal Syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Nishiyama, Akinori Morita, Shogo Tatsuta, Misaki Kanamaru, Masahiro Sakaue, Kenta Ueda, Manami Shono, Rie Fujita, Bing Wang, Yoshio Hosoi, Shin Aoki and Takeshi Sugai
  • 雑誌名: Genes 巻: 12 号: 12 ページ: 8523-8544
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00445
• [雑誌論文] Development of Metallosupramolecular Phosphatases Based on Combinatorial Self-Assembly of Metal Complexes and Organic Building Blocks for Catalytic Hydrolysis of Phosphate Monoesters (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Aoki, A. B. Rahman, Y. Hisamatsu, Y. Miyazawa, M. Zulkefeli, Y. Saga, and Tomohiro Tanaka
  • 雑誌名: Results in Chemistry (a joint special issue with Inorganica Chimica Acta) 巻: 3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential Anti-COVID-19 Agents, Cepharanthine and Nelfinavir, and Their Usage for Combination Treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Ohashi, K. Watashi, T. Tanaka, S. Aoki 他２６名
  • 雑誌名: iScience 巻: 24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crystal structures of fukutin-related protein (FKRP), a ribitol-phosphate transferase related to muscular dystrophy. (2020)
  • 著者名/発表者名: N. Kuwabara, R. Imae, H. Manya, T. Tanaka, M. Mizuno, H. Tsumoto, M. Kanagawa, K. Kobayashi, T. Toda, T. Senda, T. Endo & R. Kato
  • 雑誌名: NAT COMMUN 巻: 11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ホウ素中性子線捕捉療法のための BSH/CPナノ粒子の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中智博、上田大貴、鈴木実、櫻井良憲、上田真史、青木伸
  • 学会等名: 日本薬学会第143回年会
• [学会発表] Development of Nanoparticle Composed of BSH and Cationic Polymer for Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Tanaka
  • 学会等名: icpac kota kinabalu 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 抗マラリア薬アモジアキンをリード化合物とした抗SARS-CoV-2治療薬の創製 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中智博、横井健汰、佐藤秀哉、森田都望恵、岡本実佳、外山政明、馬場昌範、青木伸
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] ホウ素中性子捕捉療法のための新規ポリアミン誘導体の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上田大貴 、田中智博 、鈴木実 、青木伸
  • 学会等名: 第30回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
• [学会発表] 情報科学及び機械工学と連携した抗SARS-CoV-2治療薬の設計及び合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内山 遥、田中 智博、大橋 啓史、塩野谷 果歩、渡士 幸一、倉持 幸司、秋本 康平、竹村 裕、岡本 実佳、外山 政明、馬場 昌範、青木 伸
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 選択的セロトニン再取り込み阻害薬SSRIの抗炎症効果の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹中洋平、北畠和己、田中智博、青木伸、月本光俊
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] cis型アゾベンゼンを含むキラル大環状化合物の合成と異性化反応の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 芝内涼太、田中智博、青木伸
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] Development of Boron-containing Macrocyclic Polyamines and Their Zn(Ⅱ) Complexes for Boron Neutron Capture Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: 上田大貴 、田中智博 、鈴木実 、青木伸
  • 学会等名: 錯体化学会第71回討論会
• [学会発表] Design and Synthesis of Poly(2,2’-bipyridyl) Ligands Directed toward Chelation Therapy of Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Masumi Hirose, Zhu Jun Jie, Chandrasekar Balacahndran, Tomohiro Tanaka, Yosuke Hisamatsu, Yasuyuki Yamada, Shin Aoki
  • 学会等名: International Research Network Initiative (IRNI) and 8th International Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences 2021 (iPoPS2021)
• [学会発表] Mefloquine Has a Potent Antiviral Activity against Severe Acute Respiratory Syndrome Related Coronavirus 2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaho Shionoya, Masako Yamasaki, Shoya Iwanami, Yusuke Ito, Shuetsu Fukushi, Hirofumi Ohashi, Wakana Saso, Tomohiro Tanaka, Shin Aoki, Kouji Kuramochi, Shingo Iwami, Yoshimasa Takahashi, Tadaki Suzuki, Masamichi Muramatsu, Makoto Takeda, Takaji Wakita and Koichi Watashi
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術学会
• [学会発表] Development of Nanoparticle Composed of BSH and Cationic Polymer for Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Tanaka, Hiroki Ueda, Shin Aoki, Minoru Suzuki, Yoshinori Sakurai
  • 学会等名: 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS 2021)
• [学会発表] Design, Synthesis, and BNCT (Boron Neutron Capture Therapy) Activity of Boron-Containing Macrocyclic Polyamines (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Ueda, Minoru Suzuki, Tomohiro Tanaka, Shin Aoki
  • 学会等名: 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS 2021)
• [学会発表] Design, Synthesis, and Antiviral Activity of Anti-SARS-CoV-2 Agents in Interdisciplinary Research (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruka Uchiyama, Mayuka Nii, Tomohiro Tanaka, Kohei Akimoto, Hiroshi Takemura, Kaho Shionoya, Hirofumi Ohashi, Koichi Watashi, and Shin Aoki
  • 学会等名: 2020/2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACICHEM2020/2021)
• [学会発表] Design, Synthesis, and Anti-SARS-CoV-2 Activity of Amodiaquine Analogs (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoe Morita, Tomohiro Tanaka, Kenta Yokoi, Hidetoshi Sato, Mika Okamoto, Masaaki Toyama, Masanori Baba, and Shin Aoki
  • 学会等名: 2020/2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACICHEM2020/2021)
• [学会発表] Development of Light-driven Molecular Machines that Perform Unidirectional Motion (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryota Shibauchi, Ong Yong Liang, Mohd Zulkefeli, Tomohiro Tanaka, Shin Aoki
  • 学会等名: 2020/2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACICHEM2020/2021)
• [学会発表] Development of Nanoparticle Composed of BSH and Cationic Polymer for Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Tanaka, Hiroki Ueda, Shin Aoki, Minoru Suzuki, Yoshinori Sakurai
  • 学会等名: 2020/2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACICHEM2020/2021)
• [学会発表] Development of Boron-containing Macrocyclic Polyamine Derivatives for Boron Neutron Capture Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Ueda, Taiki Itoh, Kosuke Mizuno, Tomohiro Tanaka, Minoru Suzuki, Yoshinori Sakurai, and Shin Aoki
  • 学会等名: 2020/2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACICHEM2020/2021)
• [学会発表] ホウ素中性子捕捉療法のための新規ポリアミン誘導体の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 〇上田大貴 1、田中智博 1、鈴木実 2、櫻井良憲 2、青木伸 1,3（1東京理大薬、2京大複合研、 3東京理大総合研究院）
  • 学会等名: 日本薬学会第141回年会
• [学会発表] カチオン性ポリマーを用いたホウ素中性子線捕捉療法のためのBSH含有ナノ粒子の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 〇田中智博 1、上田大貴 1、鈴木実 2、櫻井良憲 2、青木伸 1,3（1東京理大薬、2京大複合研、 3東京理大総合研究院）
  • 学会等名: 日本薬学会第141回年会
• [学会発表] ホウ素中性子捕捉療法を指向したBSH含有ナノ粒子の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 〇田中智博 1、上田大貴 1、鈴木実 2、櫻井良憲 2、青木伸 1,3（1東京理大薬、2京大複合研、 3東京理大総合研究院）
  • 学会等名: 京都大学複合原子力科学研究所 第55回学術講演会
• [学会発表] ホウ素中性子捕捉療法のためのポリアミン誘導体の創製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 〇上田大貴 1、田中智博 1、鈴木実 2、櫻井良憲 2、青木伸 1,3（1東京理大薬、2京大複合研、 3東京理大総合研究院）
  • 学会等名: 京都大学複合原子力科学研究所 第55回学術講演会
• [学会発表] ホウ素中性子線捕捉療法のための BSH 含有ナノ粒子の創製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 〇田中智博 1、上田大貴 1、鈴木実 2、櫻井良憲 2、青木伸 1,3（1東京理大薬、2京大複合研、 3東京理大総合研究院）
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] BNCT 用ポリアミン誘導体の設計・合成および生物学的評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 〇上田大貴 1、田中智博 1、鈴木実 2、櫻井良憲 2、青木伸 1,3（1東京理大薬、2京大複合研、 3東京理大総合研究院）
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会
• [産業財産権] 抗SARS-CoV-2薬 (2021)
  • 発明者名: 馬場昌範、岡本美佳、外山政明、青木伸、田中智博、横井健汰
  • 権利者名: 馬場昌範、岡本美佳、外山政明、青木伸、田中智博、横井健汰
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021