フコキサンチンによる膵臓腫瘍微小環境抑制の分子Network制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K05879
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分38050:食品科学関連
• 研究機関: 北海道医療大学
• 研究代表者: 寺崎 将 北海道医療大学, 薬学部, 准教授 (10391195)
• 研究分担者: 小島 弘幸 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (10414286) ; 武藤 倫弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30392335) ; 高橋 真美 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (90214973)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: カロテノイド / フコキサンチン / 海藻 / がん化学予防 / 腫瘍微小環境 / 膵臓がん / フコキサンチノール / 膵癌 / 癌化学予防 / 癌幹細胞 / がん予防 / 膵臓癌

研究開始時の研究の概要

膵癌予防については、食品やその含有成分は極めて有望な候補であるが、腫瘍微小環境を標的とした研究はほとんど進んでいない。申請者は、最近、フコキサンチン(Fx)を投与した大腸発癌モデルマウスにおける腫瘍微小環境形成抑制効果を初めて発見した。本研究では、大腸と同様、Fxによる腫瘍微小環境形成抑制効果が膵臓で見られるかを検討するため、Fxを投与した膵癌モデル動物における膵臓PCSCsやTregs等の細胞応答機序と細胞間の相互作用を調べ、膵臓腫瘍微小環境形成において主要な役割を果たす細胞間の分子Network制御に対するFxによる制御機構の解明を目指す。

研究成果の概要

ワカメ等の褐藻に含まれるフコキサンチン (Fx)は、強力な抗癌作用を有する。膵癌は、発症の初期に膵癌幹細胞や癌関連線維芽細胞等の集積を起こし、腫瘍微小環境を構築して癌進展へ至る。膵癌予防については、食品やその含有成分は極めて有望な候補であるが、腫瘍微小環境を標的とした研究はほとんど進んでいない。申請者は、最近、Fxを投与した大腸発癌モデルマウスにおける腫瘍微小環境形成抑制効果を初めて発見した。本研究では、Fxによる腫瘍微小環境形成抑制効果が膵臓で見られるかを検討するため、Fxを投与した膵癌モデル動物における膵臓腫瘍微小環境形成抑制の分子Network制御機構の解明を目指した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Fxは、日常的な海藻摂取生活でヒト癌予防効果が得られる可能性の高い化合物であるが、腫瘍微小環境制御に関する知見はほとんどない。本研究は、Fxの癌予防効果の観点からは不明であった腫瘍微小環境形成抑制の分子Network制御の解明に取り組んだ先駆的研究になる。さらに、本研究は、ヒト膵癌の組織形態と分子制御に近いモデル動物として、現在使用可能な膵癌同種同所移植モデルマウスあるいはハムスターを用い、包括的にFxによる膵臓腫瘍微小環境制御の解明を目指す極めて独自性の高い研究と言える。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of benzotriazole UV stabilizers, UV-PS and UV-P, on the differentiation of splenic regulatory T cells via aryl hydrocarbon receptor (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubota Atsuhito、Terasaki Masaru、Sakuragi Yuuta、Muromoto Ryuta、Ikeda-Araki Atsuko、Takada Hideshige、Kojima Hiroyuki
  • 雑誌名: Ecotoxicology and Environmental Safety 巻: 238 ページ: 113549-113549
  • DOI: 10.1016/j.ecoenv.2022.113549
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Biscuit Containing Fucoxanthin Prevents Colorectal Carcinogenesis in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Terasaki Masaru、Murase Wataru、Kamakura Yukino、Kawakami Serina、Kubota Atsuhito、Kojima Hiroyuki、Ohta Tohru、Tanaka Takuji、Maeda Hayato、Miyashita Kazuo、Mutoh Michihiro
  • 雑誌名: Nutrition and Cancer 巻: 74 号: 10 ページ: 3651-3661
  • DOI: 10.1080/01635581.2022.2086703
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Requirement of CLIC4 Expression in Human Colorectal Cancer Cells for Sensitivity to Growth Inhibition by Fucoxanthinol (2022)
  • 著者名/発表者名: YOKOYAMA REO、KUSHIBIKI AYUMI、YAMADA SHIORI、KUBOTA ATSUHITO、KOJIMA HIROYUKI、OHTA TOHRU、HAMADA JUNICHI、MAEDA HAYATO、MUTOH MICHIHIRO、TERASAKI MASARU
  • 雑誌名: Cancer Genomics - Proteomics 巻: 19 号: 4 ページ: 428-444
  • DOI: 10.21873/cgp.20330
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fucoxanthinol Promotes Apoptosis in MCF-7 and MDA-MB-231 Cells by Attenuating Laminins?Integrins Axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Ayaka、Wagatsuma Momoka、Murase Wataru、Kubota Atsuhito、Kojima Hiroyuki、Ohta Tohru、Hamada Junichi、Maeda Hayato、Terasaki Masaru
  • 雑誌名: Onco 巻: 2 号: 3 ページ: 145-163
  • DOI: 10.3390/onco2030010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stable isotope ratios of carbon, nitrogen, oxygen, and mercury concentrations in north pacific baleen whales and the comparison of their calves with toothed whale calves (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo Tetsuya、Terasaki Masaru、Kimura Osamu
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Science & Medicine 巻: 10 ページ: 1-10
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of DNA Damage in Mouse Colorectum by Administration of Colibactin-producing Escherichia coli, Isolated from a Patient With Colorectal Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: NARITA TAKUMI、TSUNEMATSU YUTA、MIYOSHI NORIYUKI、KOMIYA MASAMI、HAMOYA TAKAHIRO、FUJII GEN、YOSHIKAWA YUKO、SATO MICHIO、KAWANISHI MASANOBU、SUGIMURA HARUHIKO、IWASHITA YUJI、TOTSUKA YUKARI、TERASAKI MASARU、WATANABE KENJI、WAKABAYASHI KEIJI、MUTOH MICHIHIRO
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 36 号: 2 ページ: 628-634
  • DOI: 10.21873/invivo.12746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of C-C chemokine receptor 1 is a key regulation for colon cancer chemoprevention in AOM/DSS mice by fucoxanthin (2022)
  • 著者名/発表者名: Terasaki Masaru、Ono Shion、Hashimoto Saki、Kubota Atsuhito、Kojima Hiroyuki、Ohta Tohru、Tanaka Takuji、Maeda Hayato、Miyashita Kazuo、Mutoh Michihiro
  • 雑誌名: The Journal of Nutritional Biochemistry 巻: 99 ページ: 108871-108871
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2021.108871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fucoxanthin Prevents Pancreatic Tumorigenesis in C57BL/6J Mice That Received Allogenic and Orthotopic Transplants of Cancer Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase Wataru、Kamakura Yukino、Kawakami Serina、Yasuda Ayaka、Wagatsuma Momoka、Kubota Atsuhito、Kojima Hiroyuki、Ohta Tohru、Takahashi Mami、Mutoh Michihiro、Tanaka Takuji、Maeda Hayato、Miyashita Kazuo、Terasaki Masaru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 24 ページ: 13620-13620
  • DOI: 10.3390/ijms222413620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-Aminosalicylic Acid, A Weak Agonist for Aryl Hydrocarbon Receptor That Induces Splenic Regulatory T Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota Atsuhito、Terasaki Masaru、Takai Rie、Kobayashi Masaki、Muromoto Ryuta、Kojima Hiroyuki
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 107 号: 1-2 ページ: 28-34
  • DOI: 10.1159/000520404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Cells Displaying High Expression of CLIC4 in Tumor Tissue of Patients With Colorectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: YOKOYAMA REO、KUBOTA ATSUHITO、KOJIMA HIROYUKI、TANAKA TAKUJI、MUTOH MICHIHIRO、TERASAKI MASARU
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 35 号: 6 ページ: 3165-3173
  • DOI: 10.21873/invivo.12611
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulated expression of organic anion transporting polypeptide (Oatp) 2b1 in the small intestine of rats with acute kidney injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Fuyo、Oda Masako、Terasaki Masaru、Kubota Atsuhito、Asada Keita、Ichimura Yuichi、Kojima Hiroyuki、Saitoh Hiroshi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 40 ページ: 100411-100411
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100411
  • NAID: 210000166019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nine Cases of SARS-CoV-2-PCR-positive Samples Showed No Increase of Antibodies Against SARS-CoV-2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa T, Kobayashi M, Ohta T, Terasaki M, Tsukamoto Y, Takai R, Ishizumi R, Uehara O, Nakagawa K, Akino K, Asaka M, Kuramitsu Y.
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 35 号: 5 ページ: 2947-2949
  • DOI: 10.21873/invivo.12587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An analytical survey of benzotriazole UV stabilizers in plastic products and their endocrine-disrupting potential via human estrogen and androgen receptors (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi Yuuta、Takada Hideshige、Sato Hiroya、Kubota Atsuhito、Terasaki Masaru、Takeuchi Shinji、Ikeda-Araki Atsuko、Watanabe Yoko、Kitamura Shigeyuki、Kojima Hiroyuki
  • 雑誌名: Science of The Total Environment 巻: 800 ページ: 149374-149374
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2021.149374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fucoxanthin and Colorectal Cancer Prevention (2021)
  • 著者名/発表者名: Terasaki Masaru、Kubota Atsuhito、Kojima Hiroyuki、Maeda Hayato、Miyashita Kazuo、Kawagoe Chikara、Mutoh Michihiro、Tanaka Takuji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 10 ページ: 2379-2379
  • DOI: 10.3390/cancers13102379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fucoxanthin Prevents Colorectal Cancer Development in Dextran Sodium Sulfate-treated Apc Min/+ Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Terasaki M, Hamoya T, Kubota A, Kojima H, Tanaka T, Maeda H, Miyashita K, Mutoh M
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 3 ページ: 1299-1305
  • DOI: 10.21873/anticanres.14887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A fucoxanthinol induces apoptosis in a pancreatic intraepithelial neoplasia cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Terasaki, M., Takuya Inoue, T., Murase, W., Atsuhito Kubota, A., Kojma, H., Kojoma, M., Ohta, T., Maeda, H., Miyashita, K., Mutoh, M., Takahashi, M.
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 18 号: 2 ページ: 133-146
  • DOI: 10.21873/cgp.20248
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Marine Carotenoid of Fucoxanthinol Accelerates the Growth of Human Pancreatic Cancer PANC-1 Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Terasaki M, Takahashi S, Nishimura R, Kubota A, Kojima H, Ohta T, Hamada J, Kuramitsu Y, Maeda H, Miyashita K, Takahashi M, Mutoh M
  • 雑誌名: Nutrition and Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1080/01635581.2020.1863994
  • 査読あり
• [学会発表] 幼若期ストレス負荷うつ病モデル動物の脳機能発達における遺伝子発現の異常 (2023)
  • 著者名/発表者名: 進藤 つぐみ、脇田 征太朗、寺崎 将、鹿内 浩樹、尾崎 和音、大橋 敦子、泉剛
  • 学会等名: 日本薬学会 第143年会
• [学会発表] 同所移植マウス膵がんモデルにおけるFucoxanthinによるがん化学予防 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村瀬渉, 窪田篤人, 小島弘幸, 寺崎将
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会
• [学会発表] ucoxanthinolによるCLIC4依存性がん細胞アポトーシス誘導機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 横山怜央, 窪田篤人, 小島弘幸, 寺崎将
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会
• [学会発表] レポーター遺伝子アッセイ法を用いた下水処理水及び河川水中の内分泌かく乱活性の測定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 窪田篤人, 中田典秀, 高田秀重, 五味茉尋, 寺崎将, 小島弘幸
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会
• [学会発表] Gene expression profiles in human HepaRG liver cells treated with perfluorooctanoic acid (PFOA) (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsuhito Kubota, Masaru Terasaki, Yuri Kimura, Atsuko Ikeda-Araki, Reiko Kishi, Hiroyuki Kojima
  • 学会等名: International Society for Environmental Epidemiology Asia and Western Pacific Chapter & International Society for Exposure Science Asia Chapter Joint Conference 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Fucoxanthin suppresses development of pancreatic cancer in allogenic and orthotopic murine model (2022)
  • 著者名/発表者名: Wataru Murase, Takuji Tanaka, Mami Takahashi and Michihiro Mutoh, Masaru Terasaki
  • 学会等名: The 81st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] フコキサンチンによる膵がん予防に対する免疫関連分子制御の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村瀬渉、寺崎将、窪田篤人、安田彩夏、植原治、田中卓二、高橋真美、小島弘幸
  • 学会等名: 第29回 日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] フコキサンチンによるマウス大腸がん及び膵臓がん化学予防機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺崎 将
  • 学会等名: 日本脂質栄養学会 第31回大会
  • 招待講演
• [学会発表] プラスチック添加剤・ベンゾトリアゾール系UV吸収剤によるAhR活性化を介した免疫毒性作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小島弘幸、窪田篤人、寺崎将、室本竜太、高田秀重
  • 学会等名: 第48回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] Fucoxanthin suppresses an onset of colorectal adenocarcinoma in AOM/DSS mice through alteration of fecal microbiota (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaru Terasaki, Takuji Tanaka and Michihiro Mutoh
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] フコキサンチンによるマウス大腸がん予防作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺崎将
  • 学会等名: 第72回日本電気泳動学会
  • 招待講演
• [学会発表] ベンゾトリアゾール系UV吸収剤によるAhR活性化を介した制御性T細胞の誘導 (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田篤人、寺崎将、室本竜太、高田秀重、小島弘幸
  • 学会等名: 日本免疫毒性学会第28学術年会
• [学会発表] FucoxanthinolによるCLIC4依存性がん細胞アポトーシス誘導機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横山怜央、窪田篤人、小島弘幸、寺崎将
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 同種同所マウス膵がんモデルにおけるFucoxanthinによるがん予防 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村瀬渉、窪田篤人、小島弘幸、寺崎将
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] フコキサンチンによる大腸がん予防制御機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺崎 将
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] Cell-besed assay法を用いたUV吸収剤のホルモン受容体を介したエストロゲン・抗アンドロゲン作用の検出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桜木優太、寺崎将、小島弘幸
  • 学会等名: 第147回日本薬学会北海道支部例会
• [学会発表] Fucoxanthinolによるがん幹細胞上皮間葉転換抑制作用と相関するマーカー代謝物 (2020)
  • 著者名/発表者名: 寺崎 将、浜田淳一
  • 学会等名: がん予防学術大会2020
• [学会発表] Fucoxanthin induces anoikis in AOM/DSS-produced colorectal adenocarcinoma through suppressing integrin signals in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaru Terasaki, Takuji Tanaka, Michihiro Mutoh
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会