獣医療における過酸化チタンナノ粒子を用いた新規・高精度放射線増感療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K06430
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 長田 雅昭 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (00836893)
• 研究分担者: 佐々木 良平 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (30346267) ; 椋本 成俊 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (70634278) ; 宮脇 大輔 神戸大学, 医学部附属病院, 特命准教授 (30546502) ; 赤坂 浩亮 神戸大学, 医学研究科, 非常勤講師 (20707161)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ナノ粒子 / 放射線増感 / IMRT / 放射線増感剤 / 獣医療 / 肉腫 / 放射線応答

研究開始時の研究の概要

本研究はナノ粒子を獣医療分野に応用しようとするものであり、犬や猫に対する高精度放射線増感療法の基盤研究になることが期待される。また獣医療領域では、シスプラチンやゲム
シタビンを放射線増感剤に用いた放射線治療が報告されているが、必ずしも良い成績が得られている訳ではなく、そのため放射線増感剤を用いた報告はほとんど認められない。獣医学分野でのナノ粒子を用いた放射線増感剤を実症例に投与した報告は、申請者らの知る限りでは報告されていない。申請者らは先行研究の中で過酸化チタンナノ粒子が金ナノ粒子を上回る放射線増感効果を発揮することを動物実験において確認し、世界的に高い評価を得ている。

研究実績の概要

申請者らはこれまでの共同研究の中で、多数の無機物ナノ粒子、有機化合物ライブラリーの中から、ROSの生成量を飛躍的に増加させる物質を網羅的に探索し、二酸化チタンを原材料にした過酸化チタンを独自の手法で、約50-70ナノメートル（nm）にナノ粒子化することに成功した。過酸化チタンナノ粒子では、X線照射により数十倍以上の大量のヒドロキシラジカルを生成することを初めて発見し、細胞内に確実に取り込まれ、X 線照射によって大量のヒドロキシラジカルを発生することを発見した。このROSの産生という特徴は現状の二酸化チタンでは認められないがん治療において有利な効果である。この素材を獣医学における切除が困難な腫瘍に対して応用するには、過酸化チタンナノ粒子が腫瘍に特異的に集積する必要がある。がん幹細胞に高発現しているCD44を認識する抗体と過酸化チタンナノ粒子を結合させることに成功し、CD44陽性細胞とCD44陰性細胞を用いたin vitroの実験系において腫瘍集積性の評価を行った。蛍光顕微鏡によるCD44陽性細胞またはCD44陰性細胞へのナノ粒子の取り込みを評価し、PMAP（Polyphenol-Mediated Assembly of Proteins)と呼ばれる独自のナノ粒子コーティング技術を開発し、CD44陽性細胞内への有意なPMAP-過酸化チタンナノ粒子の取り込み量の増加を認めた。腫瘍増殖抑制効果の検討に関して、PMAP-過酸化チタンナノ粒子と放射線の併用効果をコロニーアッセイにより評価した。CD44陽性細胞においては、PMAP-過酸化チタンナノ粒子と放射線を併用することにより放射線単独または過酸化チタンナノ粒子単独よりも有意な腫瘍増殖抑制効果を認めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

PMAP（Polyphenol-Mediated Assembly of Proteins)と呼ばれる独自のナノ粒子コーティング技術を開発しており、PMAPを応用することで、過酸化チタンナノ粒子にDrug Delivery System（DDS）をもたらすことが可能であると期待できる。本研究での成果は獣医学における難治の腫瘍の治療成績向上に向けて重要な役割を果たすと考えられる。

今後の研究の推進方策

昨年度には、コロナウイルス感染症の影響もあり、十分な動物実験が実施できなかった。
そのため、今後には、本治療法のインビボでの有用性を明らかにしていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] 2-Hydroxyglutarate magnetic resonance spectroscopy in adult brainstem glioma (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi Hirofumi、Nagashima Hiroaki、Tanaka Kazuhiro、Uno Takiko、Hashiguchi Mitsuru、Maeyama Masahiro、Somiya Yuichiro、Komatsu Masato、Hirose Takanori、Itoh Tomoo、Sasaki Ryohei、Sasayama Takashi
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 巻: - 号: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3171/2022.12.jns221954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligation of the ethmoid arteries in superselective intra‐arterial infusion of cisplatin for advanced maxillary sinus cancer fed by the ophthalmic artery (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamagawa Kotaro、Shinomiya Hirotaka、Okada Takuya、Tatehara Shun、Teshima Masanori、Sasaki Ryohei、Nibu Ken‐ichi
  • 雑誌名: Head & Neck 巻: 45 号: 5
  • DOI: 10.1002/hed.27341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Value of Radiomics Analysis of Skeletal Muscle After Radical Irradiation of Esophageal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: IWASHITA KAZUMA、KUBOTA HIKARU、NISHIOKA RIKU、EMOTO YUKI、KAWAHARA DAISUKE、ISHIHARA TAKEAKI、MIYAWAKI DAISUKE、NISHIBUCHI IKUNO、NAGATA YASUSHI、SASAKI RYOHEI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 号: 4 ページ: 1749-1760
  • DOI: 10.21873/anticanres.16328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive oxygen species-inducing titanium peroxide nanoparticles as promising radiosensitizers for eliminating pancreatic cancer stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Salah Mohammed、Akasaka Hiroaki、Shimizu Yasuyuki、Morita Kenta、Nishimura Yuya、Kubota Hikaru、Kawaguchi Hiroki、Sogawa Tomomi、Mukumoto Naritoshi、Ogino Chiaki、Sasaki Ryohei
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 41 号: 1 ページ: 146-146
  • DOI: 10.1186/s13046-022-02358-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>In vivo</i> stealthified molecularly imprinted polymer nanogels incorporated with gold nanoparticles for radiation therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitayama Yukiya、Yamada Takuya、Kiguchi Kentaro、Yoshida Aoi、Hayashi Shuhei、Akasaka Hiroaki、Igarashi Kazunori、Nishimura Yuya、Matsumoto Yu、Sasaki Ryohei、Takano Eri、Sunayama Hirobumi、Takeuchi Toshifumi
  • 雑誌名: Journal of Materials Chemistry B 巻: 10 号: 35 ページ: 6784-6791
  • DOI: 10.1039/d2tb00481j
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Outcome of Patients with Pelvic and Retroperitoneal Bone and Soft Tissue Sarcoma: A Retrospective Multicenter Study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemori Toshiyuki、Kawamoto Teruya、Hara Hitomi、et al.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 12 ページ: 3023-3023
  • DOI: 10.3390/cancers14123023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The <i>TIGD5</i> gene located in 8q24 and frequently amplified in ovarian cancers is a tumor suppressor (2022)
  • 著者名/発表者名: Dai Yuntao、Kawaguchi Tetsuya、Nishio Miki、Otani Junji、Tashiro Hironori、Terai Yoshito、Sasaki Ryohei、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 27 号: 11 ページ: 633-642
  • DOI: 10.1111/gtc.12980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fiducial marker position affects target volume in stereotactic lung irradiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Akasaka Hiroaki、Mizonobe Kazufusa、Oki Yuya、Uehara Kazuyuki、Nakayama Masao、Tamura Shuhei、Munetomo Yoshiki、Kawaguchi Haruna、Ishida Jun、Harada Aya、Ishihara Takeaki、Kubota Hikaru、Kawaguchi Hiroki、Sasaki Ryohei、Mayahara Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Applied Clinical Medical Physics 巻: ‐ 号: 6 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1002/acm2.13596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gafchromic EBT3 Film Measurements of Dose Enhancement Effects by Metallic Nanoparticles for 192Ir Brachytherapy, Proton, Photon and Electron Radiotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Sisin Noor Nabilah Talik、Rashid Raizulnasuha Ab、Abdullah Reduan、Razak Khairunisak Abdul、Geso Moshi、Akasaka Hiroaki、Sasaki Ryohei、Tominaga Takahiro、Miura Hayato、Nishi Masashi、Rahman Wan Nordiana
  • 雑誌名: Radiation 巻: 2 号: 1 ページ: 130-148
  • DOI: 10.3390/radiation2010010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Image contrast assessment of metal-based nanoparticles as applications for image-guided radiation therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Masao、Akasaka Hiroaki、Miyazaki Eiichi、Goto Yoshihiro、Oki Yuya、Kawate Yosuke、Morita Kenta、Sasaki Ryohei
  • 雑誌名: Physics and Imaging in Radiation Oncology 巻: 20 ページ: 94-97
  • DOI: 10.1016/j.phro.2021.11.003
  • NAID: 120007179179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exosome-mediated radiosensitizing effect on neighboring cancer cells via increase in intracellular levels of reactive oxygen species (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Ai、Nakahana Makiko、Inubushi Sachiko、Akasaka Hiroaki、Salah Mohammed、Fujita Yoshiko、Kubota Hikaru、Hassan Mennaallah、Nishikawa Ryo、Mukumoto Naritoshi、Ishihara Takeaki、Miyawaki Daisuke、Sasayama Takashi、Sasaki Ryohei
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 45 号: 4 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3892/or.2021.7964
  • NAID: 120006975755
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Titanium oxide nano-radiosensitizers for hydrogen peroxide delivery into cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita Kenta、Nishimura Yuya、Nakamura Satoko、Arai Yuki、Numako Chiya、Sato Kazuyoshi、Nakayama Masao、Akasaka Hiroaki、Sasaki Ryohei、Ogino Chiaki、Kondo Akihiko
  • 雑誌名: Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 巻: 198 ページ: 111451-111451
  • DOI: 10.1016/j.colsurfb.2020.111451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of Spacers in Radiation Therapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Planning Study (2021)
  • 著者名/発表者名: KAWAGUCHI HIROKI、DEMIZU YUSUKE、MUKUMOTO NARITOSHI、ISHIHARA TAKEAKI、MIYAWAKI DAISUKE、KOMATSU SHOHEI、AKASAKA HIROAKI、SHINOTO MAKOTO、SHIOYAMA YOSHIYUKI、NAKAMURA KATSUMASA、FUKUMOTO TAKUMI、SASAKI RYOHEI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 1 ページ: 503-508
  • DOI: 10.21873/anticanres.14801
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Surgical spacer placement for proton radiotherapy in locally advanced pancreatic body and tail cancers: initial clinical results (2021)
  • 著者名/発表者名: Dongha Lee et al.
  • 雑誌名: Radiation Oncology 巻: 16 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s13014-020-01731-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elucidation of gastrointestinal dysfunction in response to irradiation using metabolomics (2020)
  • 著者名/発表者名: Salah Mohammed、Osuga Saki、Nakahana Makiko、Irino Yasuhiro、Shinohara Masakazu、Shimizu Yasuyuki、Mukumoto Naritoshi、Akasaka Hiroaki、Nakaoka Ai、Miyawaki Daisuke、Ishihara Takeaki、Yoshida Kenji、Okamoto Yoshiaki、Sasaki Ryohei
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 23 ページ: 100789-100789
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100789
  • NAID: 120007041619
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Comparative Assessment of Mechanisms and Effectiveness of Radiosensitization by Titanium Peroxide and Gold Nanoparticles (2020)
  • 著者名/発表者名: Hassan Mennaallah、Nakayama Masao、Salah Mohammed、Akasaka Hiroaki、Kubota Hikaru、Nakahana Makiko、Tagawa Tatsuichiro、Morita Kenta、Nakaoka Ai、Ishihara Takeaki、Miyawaki Daisuke、Yoshida Kenji、Nishimura Yuya、Ogino Chiaki、Sasaki Ryohei
  • 雑誌名: Nanomaterials 巻: 10 号: 6 ページ: 1125-1125
  • DOI: 10.3390/nano10061125
  • NAID: 120006878579
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Biological reactions to extremely high dose rate X-ray irradiation to mouse brain and tumor models. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryohei SASAKI, Naritoshi MUKUMOTO, Masao NAKAYAMA, Hiroaki AKASAKA, Yasuyuki SHIMIZU, Takeaki ISHIHARA, Daisuke MIYAWAKI
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第65回大会
  • 招待講演
• [学会発表] エクソソームによる膵がん細胞の肝転移制御効果に関する基礎的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中岡藍、仲波名真希子、清水康之、金城裕士、椋本成俊、小林加奈、石原武明、宮脇大輔、佐々木良平
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第35回学術大会
• [学会発表] 膵がん細胞由来のエクソソームを介した肝転移制御効果に関する基礎的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中岡藍、仲波名真希子、清水康之、金城裕士、椋本成俊、小林加奈、石原武明、宮脇大輔、佐々木良平
  • 学会等名: 第9回日本細胞外小胞学会学術集会
• [学会発表] 同一腫瘍細胞間の放射線応答を制御するエクソソーム内マイクロRNAの網羅的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中岡 藍、仲波名 真希子、椋本 成俊、赤坂 浩亮、清水 康之、Mohammed Salah、西川 遼、平野 駿太、石原 武明、宮脇 大輔、佐々木 良平
  • 学会等名: 第58回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [学会発表] Image contrast enhancements caused by nanoparticles as theranostic agents in radiation therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山雅央、赤坂浩亮、宮崎英一、佐々木良平
  • 学会等名: 第34回 日本放射線腫瘍学会学術大会
• [学会発表] エクソソーム内マイクロRNAを介した放射線応答制御に関する基礎的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中岡藍、仲波名真希子、椋本成俊、赤坂浩亮、清水康之、Mohammed Salah、西川遼、平野駿太、石原武明、宮脇大輔、佐々木良平
  • 学会等名: 第34回 日本放射線腫瘍学会学術大会
• [学会発表] A treatment planning study comparison between spine or prone position according to the lung tumor site in CyberKnife (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Akasaka, Kazufusa Mizonobe, Yuya Oki, Kazuyuki Uehara, Aya Harada, Keiji Kitatani, Shunichirou Miyazaki, Tomonori Yabuuchi, and Hiroshi Mayahara
  • 学会等名: 第121回日本医学物理学会学術大会
• [学会発表] Radiosensitive Effect induced by exosomes from irradiated cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ai Nakaoka, Makiko Nakahana, Naritoshi Mukumoto, Hiroaki Akasaka, Mohammed Salah, Ryo Nishikawa, Takeaki Ishihara, Daisuke Miyawaki, Takashi Sasayama and Ryohei Sasaki
  • 学会等名: The 4 th International Cancer Research Symposium a Training for Oncology Professionals
  • 国際学会
• [学会発表] 3D-CRT から IMRT へと変遷する中での放射線療法の課題 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 良平*、窪田 光*、川口 弘毅*、宮脇 大輔*
  • 学会等名: 第44回日本頭頸部癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 過酸化チタンナノ粒子による免疫放射線治療増感効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田 光、藤田 佳子、清水 康之、Mohammed Salah、岩下 和真、妹尾 悟史、川口 弘毅、小林 加奈、石原 武明、宮脇 大輔、吉田 賢史、西村 勇哉、荻野 千秋、佐々木 良平
  • 学会等名: 第33回日本放射線腫瘍学会
• [学会発表] がん細胞から放出されたエクソソームによる放射線増感効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中岡 藍、仲波名 真希子、椋本 成俊、赤坂 浩亮、清水 康之、Mohammed Salah、石原 武明 、宮脇 大輔、佐々木 良平
  • 学会等名: 第33回日本放射線腫瘍学会
• [学会発表] Titanium peroxide nanoparticle enhance the efficacy of immuno-radiotherapy via activated CD8+ T cell dependent antitumor effect in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Kubota, Yoshiko Fujita, Mohammed Salah, Yasuyuki Shimizu, Hiroaki Akasaka, Ryohei Sasaki
  • 学会等名: American Society for Radiation Oncology 62nd Annual Meeting
  • 国際学会