自然免疫異常が惹起する過剰炎症反応と獲得免疫異常の解析

• 研究課題/領域番号: 20K06446
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42030:動物生命科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 荒谷 康昭 横浜市立大学, 理学部, 教授 (30192470)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 免疫 / 好中球 / 活性酸素 / マクロファージ / ミエロペルオキシダーゼ / NADPHオキシダーゼ / 炎症

研究開始時の研究の概要

好中球やマクロファージからの活性酸素産生を欠如した遺伝子欠損マウスは、殺菌能が低下しているために、生きた病原体が感染すると重篤な肺炎を発症して多くが死亡する。ところが、この欠損マウスは、死菌や菌体成分に曝されただけでも重篤な肺炎を発症してしまう。このような、白血球からの活性酸素産生異常によって感染非依存的な過剰炎症が生じるメカニズムと、その異常が獲得免疫へ与える影響を解析する。

研究成果の概要

好中球やマクロファージは食細胞NADPHオキシダーゼ(NOX2)やミエロペルオキシダーゼ(MPO)によって活性酸素を産生して感染防御を営む。本研究は、両酵素の欠損マウスが感染非依存的にも肺炎を発症するメカニズムを探った。その結果、死菌刺激を受けたMPO欠損好中球やNOX2欠損マクロファージからの炎症性サイトカインの過剰産生が肺炎重篤化の一因であり、それらの過剰産生にはTLR2やTLR4受容体が関与し、NF-κBやSTAT3転写因子の過剰活性化がサイトカイン過剰産生の一因であることを示す結果を得た。さらに、NOX2欠損という自然免疫異常は、獲得免疫能の低下も招くという重要な知見も得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

感染によって炎症が重篤化することは肺炎などでよく知られている。ところが、病原体が検出されないにも関わらず劇的なサイトカインストームを伴う重篤な炎症が進行することもあり、NOX2を欠損したヒトにおいてもそのような病態を時折発症することが知られている。しかし、その発症機構は不明なため治療法に乏しい。本研究は、原因不明の炎症性疾患発症における食細胞機能異常のリスクを知るという基礎研究としての意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of NETosis and Inflammation by Cyclophilin D in Myeloperoxidase‐Positive Antineutrophil Cytoplasmic Antibody?Associated Vasculitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kudo Takashi、Nakazawa Daigo、Watanabe‐Kusunoki Kanako、Kanda Masatoshi、Shiratori‐Aso Satoka、Abe Nobuya、Nishio Saori、Koga Jun‐ichiro、Iwasaki Sari、Tsuji Takahiro、Fukasawa Yuichiro、Yamasaki Miwako、Watanabe Masahiko、Masuda Sakiko、Tomaru Utano、Murakami Masaaki、Aratani Yasuaki、Ishizu Akihiro、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 75 号: 1 ページ: 71-83
  • DOI: 10.1002/art.42314
  • 査読あり
• [雑誌論文] PEG-fDAO reduces lung inflammation in gp91-phox knock out chronic granulomatous disease mice following a challenge with non-viable Candida albicans. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nunoi, H., Lin, S., Nakamura, H., Aratani, Y., Fang, J., Nishimura, T., Kataoka, H., Maeda, H., Matsukura, M
  • 雑誌名: Inflammation 巻: in press 号: 4 ページ: 1668-1679
  • DOI: 10.1007/s10753-022-01650-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized Phospholipids and Neutrophil Elastase Coordinately Play Critical Roles in NET Formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuhiro Takuto、Ishikawa Akane、Sato Haruka、Takita Shunya、Yoshikawa Ayuri、Anzai Ryoko、Sato Shinichi、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Shibuya Takumi、Aratani Yasuaki、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato、Yotsumoto Satoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 9 ページ: 718586-718586
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.718586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice deficient in NOX2 display severe thymic atrophy, lymphopenia, and reduced lymphopoiesis in a zymosan-induced model of systemic inflammation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto, Y., Endo, D., and Aratani, Y.
  • 雑誌名: Inflammation 巻: 44 号: 1 ページ: 371-382
  • DOI: 10.1007/s10753-020-01342-6
  • 査読あり
• [学会発表] 食細胞NADPHオキシダーゼ欠損マウスはザイモザンの全身投与によってリンパ球減少症を発症する。 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉本 遊、荒谷康昭
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [備考] 横浜市立大学理学部免疫生物学研究室
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~lifeenv/index.php?id=8