| 研究課題/領域番号 |
20K06501
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43010:分子生物学関連
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| 研究機関 | 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
今川 佑介 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 主任研究員 (20614770)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 細胞死 / 生理的ネクローシス / Atg9a / メバロン酸経路 / 骨形成 / プログラム細胞死 / ネクローシス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々の身体の中では、まだ知られていない様々な制御された細胞死が実行されている可能性があることを研究代表者はこれまでの研究で明らかにしている。本研究では、研究代表者が新たに発見した生体内で実行される細胞死の一つであるAtg9a依存的細胞死について、その実行メカニズムを明らかにすることを目指している。この細胞死は、生体内において、骨形成に関わることをすでに明らかにしているが、この研究において細胞死の実行メカニズムを明らかにすることで、細胞死がどのように骨形成に関わるのかを明らかにし、我々の身体がどのように形作られているかの一端を明らかにしたいと考えている。
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| 研究実績の概要 |
研究代表者はマウス胎児期の骨形成に関わる新しい役割を持ったAtg9a依存的な細胞死を発見し、この細胞死がアポトーシスやこれまでに知られている他の制御された細胞死とは異なる新たな分子メカニズムで実行されることを報告している。本研究では、この細胞死の詳細な分子メカニズムを明らかにし、この細胞死がどのように骨形成に関わるかを解明することで、細胞死の生体内での新たな役割を明らかにすることを目指している。
これまでに、in vitroにおいてコレステロールの生合成に重要な役割を果たすメバロン酸経路の律速酵素HMG-CoAレダクターゼの阻害剤であるスタチンがAtg9a依存的なネクローシス型細胞死を誘導することを明らかにし、メバロン酸経路の下流の代謝産物であるファルネシル二リン酸（FPP）とゲラニルゲラニル二リン酸（GGPP）の枯渇がこの細胞死において重要な役割を担っていることを明らかにした。Atg9a欠損細胞においてはメバロン酸経路をバイパスする経路が存在し、FPPやGGPPの枯渇を回避することで細胞死を回避している可能性を示唆する結果が得られたため、野生型細胞とAtg9a欠損細胞においてスタチン刺激下におけるメバロン酸経路にフォーカスしたメタボローム解析を行った。しかし、この実験系ではメバロン酸経路の代謝産物の同定が困難であった。しかしながら、FPPとGGPPを基質として実行されるタンパク質の翻訳後修飾であるプレニル化の標的となるタンパク質のプレニル化の状態を確認した結果、Atg9a欠損細胞では、野生型細胞と比較してスタチン刺激下においてもプレニル化されたタンパク質が長期に維持された。このことは、Atg9a欠損細胞においてFPPやGGPPんお枯渇が抑制されていることを間接的に示しており、Atg9a欠損細胞がメバロン酸経路をバイパスする可能性を支持するものである。
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