水素・プロトンまでを含む蛋白質原子モデルの量子化学計算による構築法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K06503
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43020:構造生物化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 恒川 直樹 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任研究員 (90638800)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 量子化学計算 / 水素結合 / 蛋白質 / 結晶構造解析 / 密度汎関数法 / カルシウムポンプ / ナトリウムポンプ / 大規模探索 / プロトン移動 / タンパク質 / 大域的探索 / プロトン化 / 膜蛋白質 / X線結晶解析 / 蛋白質モデル構築法 / 分割統治法

研究開始時の研究の概要

蛋白質の結晶構造の決定は、その蛋白質の性質や働きのメカニズムを解析する重要な基盤となる。その決定はX線結晶解析などの実験的手法で為されるが、水素(H)やプロントン(H+)の位置までは分からないことが多い。H/H+の位置決定は水素結合の同定に他ならない。この水素結合は蛋白質の構造や反応に大きく影響を与えるもので、蛋白質を解析する上で無視できない。そこで、コンピュータでその位置を推測するツールを開発する。蛋白質分子の様な大規模な系に対して量子化学計算を適用し、水素結合ネットワークを網羅的に探索する点が既存のツールと一線を画する。それを実現するべく、新たな領域分割統治法を開発する。

研究成果の概要

蛋白質分子のX線結晶構造解析では一般に水素・プロトンは観測されず、それらの位置は決定できない。そこで、観測された非水素原子の位置から推測される水素結合ネットワークモデルを網羅的に生成し、それぞれのモデルに対する量子化学計算によるエネルギーの比較を行うことで、より適切と思われる水素結合ネットワークを絞り込む方法を開発した。
この手法の戦略は正攻法とも言えるが、膨大なモデルに対する量子化学計算が計算リソースを非常に必要とするため、実効性の向上のために、必要な計算精度や効率的な計算の段取りを明らかにすることが重要となる。カルボキシル基が集中する系に適用し、手法の向上化と限界を探った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

蛋白質分子構造の結晶解析において、その分子内にある水素結合ネットワークの情報は重要な判断材料となる。そのため、経験的スコア関数を用いた水素原子位置やプロトンの有無を推測するツールは多くある。しかし、それらの信頼性は限定的である。そこで、本手法では水素結合相互作用を適切に再現する量子化学計算によるエネルギーをスコア関数として採用することで、適切な水素・プロトン予測を実現する。そして、この手法は並列計算による高速化が容易である。いずれ構造解析における簡易的なツールとなると考えられる。また、この手法で得られた水素結合ネットワークとエネルギーのデータベースは、新手法の基盤となることが予想される。