研究課題
基盤研究(C)
液滴は環境変化に応じて分子が濃縮し、効率的な生化学反応や不要分子を隔離する場として液-液相分離により形成される構造体である。神経変性疾患などの病変部位で確認される封入体は異常な液滴が蓄積、不溶化した凝集体であると考えられ、液滴形成・分解制御機構の解明は急務となっている。p62は相分離を引き起こす最も代表的なオートファジー選択的分解基質であり、多数の疾患関連アミノ酸変異が報告されているが、その病態発症機序は不明である。そこで本課題では、p62液滴分解の超微細構造、液滴の質的変化をもたらす翻訳後修飾によるp62の細胞機能の変化、および病態関連点変異によるp62液滴の細胞内動態の変化を明らかにする。
液－液相分離により液滴を形成するp62タンパク質のオートファジーによる選択的分解機構や疾患関連点変異の分子病態は不明であった。本研究により、p62液滴はオートゴソーム形成の足場となり、オートファゴソーム膜に局在するLC3/GABARAPタンパク質との相互作用を介して選択的に分解されることが明らかになった。また、p62液滴の性質は翻訳後修飾により制御されており、疾患関連点変異はp62液滴の質的変化をもたらすことを明らかにした。
神経変性疾患などで確認される封入体は生化学的機能を消失した液滴の凝集化体であると考えられるようになっており、液滴制御機構の解明は急務である。本研究は基礎研究領域のみならず臨床や創薬への応用まで大きく波及効果をもたらし、革新的・創造的な学術研究の発展に寄与すると期待される。
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