| 研究課題/領域番号 |
20K06553
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
酒井 克也 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (10523318)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 受容体 リガンド / 環状ペプチド / mRNA display / タンパク質工学 / HS-AFM / HGF-MET / 受容体 / サイトカイン・増殖因子 / タンパク質エンジニアリング / NASH / lasso-graft / ペプチド / AFM / 抗体改変 / 高機能ペプチド / 増殖因子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、HGF－MET受容体を標的分子例として、高速原子間力顕微鏡 (高速AFM) の１分子動態計測・操作と高機能環状ペプチドを増殖因子－受容体研究に展開することで、従来の研究法、技術では困難であった受容体活性化の分子機構の解明と受容体の人為制御を達成することを計画している。次の３つの研究を行う。１）MET活性化の構造基盤解明とがん病態との関連、２）環状ペプチド固相化AFMプローブによる受容体の空間力学制御、３）分子ツールと治療を志向した環状ペプチド提示抗体による受容体制御。
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| 研究成果の概要 |
増殖因子受容体活性化の構造基盤の解明と高度な受容体制御を達成するために、以下の研究を進めた。１）生細胞膜上で短時間ごく微量に形成される増殖因子ー受容体のnativeな活性複合体の構造を解析するために、native複合体を化学架橋によって固定し分離精製する系を確立し、AFM観察およびクライオ電子顕微鏡による高解像度の構造解析を進めている。２）環状ペプチド固相化AFMプローブを使用して非標識受容体をリアルタイムかつ実空間で認識する方法を検証し開発した。３）抗体Fcのループ構造に受容体結合環状ペプチドを提示することで、半減期が長い、血液脳関門を通過する増殖因子ミメティックの作成を可能にした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
1) 本研究で確立した手法はこれまで困難であった受容体活性化複合体の構造解析を可能にし、この構造情報は創薬などに役立つと考えられる。2) タンパク質結合環状ペプチドを固定したプローブを用いたHS-AFMによって非標識タンパク質をリアルタイムかつ実空間で認識する方法は、nativeな状態で分子認識を可能にし、広範な応用が考えられる。3) 受容体結合環状ペプチドを抗体Fc内に提示することによって血中半減期が短い、脳内に到達しないといった増殖因子の欠点を克服する増殖因子ミメティックの作成を可能にした。この成果は増殖因子の治療適応を拡大する技術基盤となると考えられる。
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