| 研究課題/領域番号 |
20K06555
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
谷川 美頼 浜松医科大学, 医学部, 特任助教 (50553658)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | TORC1 / アミノ酸 / センサー / 代謝制御 / ラパマイシン / 栄養 / 栄養検知 / グルタミン / アミノ酸センサー / TOR |
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| 研究開始時の研究の概要 |
TORC1は栄養によって活性化され代謝制御を行う栄養応答の枢要をなす分子である。申請者らは酵母を用いた研究で、細胞内グルタミン特異的にTORC1を活性化する経路が存在すること、さらにこの活性化に必須な因子が、液胞膜タンパク質Pib2のみであることを見出した。このことは、Pib2がTORC1を直接活性化する細胞内グルタミンセンサーであることを強く示唆している。
本研究では、Pib2がセンサーとしてどのようにグルタミンを検知し、その後どのようにTORC1を活性化するのかを明らかにする。Pib2とグルタミンの結合機構を解明することは、高濃度の代謝物を検知するメカニズムのモデルとなることが期待できる。
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| 研究成果の概要 |
本研究により、Pib2が細胞内のグルタミン濃度を検知して代謝制御のマスターレギュレーターであるTORC1の活性をコントロールする分子メカニズムの詳細を明らかにすることができた。
Pib2の、グルタミン検知、TORC1結合、TORC1の活性化、を担う領域をそれぞれ明らかにし、さらに、Pib2はグルタミンと結合することでわずかにフォールディング状態を変化させることを見出した。これらの結果からPib2のグルタミンと結合したことで引き起こされるわずかなフォールディング状態の変化によりPib2-TORC1結合が誘導され、TORC1が活性化されるというモデルを提唱することができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により「天然変性タンパク質が高濃度の細胞内メタボライトを特異的に検知し、代謝制御のハブとなる因子を直接に制御する」という新たな代謝制御機構のモデルを提示することができた。Pib2がTORC1 を活性化するメカニズムを利用して、人為的にTORC1 活性を制御し、代謝をコントロールする方法開発の新たな基盤を提供することができた。
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