| 研究課題/領域番号 |
20K06557
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
木股 洋子 山口大学, 大学院創成科学研究科, 教授 (60255429)
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| 研究分担者 |
齊藤 貴士 北海道科学大学, 薬学部, 准教授 (00432914)
小崎 紳一 山口大学, 大学院創成科学研究科, 教授 (40280581)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | マラリア原虫 / 薬剤耐性 / フェレドキシン / 薬剤耐性メカニズム / アルテミシニン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年マラリア原虫の特効薬であるアルテミシニンへの耐性株が出現し、大きな問題となっている。マラリア原虫が持つフェレドキシンという電子伝達タンパク質の97番目アミノ酸の変異（Asp から Tyr）が、この耐性と強く関連することが明らかとなった。本研究では、このフェレドキシンの変異がアルテミシニン耐性をもたらす仕組みの解明を目指し、このフェレドキシン変異体を調製してその機能変化を多面的且つ定量的手法により精密に解析する。それらの結果を総合してマラリア原虫フェレドキシン変異によるアルテミシニン耐性メカニズムを提唱し、アルテミシニン耐性を阻止する解決策の創出とマラリア根絶に貢献する
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| 研究成果の概要 |
マラリア熱は、蚊を介してマラリア原虫が体内に寄生することによって引き起こされる。アルテミシニンはその特効薬であるが、近年この薬に耐性を持つマラリア原虫が出現し、重篤な問題となっている。耐性の原因の１つとして、マラリア原虫が持つフェレドキシン(Fd)という電子伝達タンパク質の変異が報告された。本研究では、この変異Fdタンパク質を調製し、Fdが電子を授受する酵素(FNR)との親和性や電子伝達速度などのタンパク質機能に大きな変化があることを見出した。この結果から、Fdの変異が、Fdや関連酵素が司る種々の酸化的ストレス応答反応に影響することによって、薬剤耐性を引き起こすという仕組みを提唱した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
マラリア原虫の生化学的研究は、設備や培養材料の制約から限られており、アルテミシニンの標的や作用機序についてもごく少数例の報告しかない。本研究では、代表者らがこれまで蓄積してきた植物のフェレドキシンの生化学、物理化学、構造生物学的な知見や手法を用いて、マラリア原虫フェレドキシンが関与するアルテミシニン耐性の仕組みを提唱した。この仕組みの解明は、アルテミシニン耐性原虫の出現や拡散を抑制し、マラリア根絶を進めるための重要な情報を提供できると考える。
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