| 研究課題/領域番号 |
20K06580
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43040:生物物理学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山口 圭一 大阪大学, 大学院工学研究科, 特任准教授(常勤) (90432187)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | アミロイド線維 / 塩析 / 電荷-電荷相互作用 / 液-液相分離 / ポリリン酸 / 塩 / アニオン / ATP / 酸 / 塩析作用 / コスモトロープ / 蛋白質凝集 / 液液相分離 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アミロイド線維や液-液相分離（Liquid-Liquid Phase Separation; LLPS）は様々な神経変性疾患と関連していると考えられており、その形成機構の解明は、アミロイド病の発症機構の解明や治療法の開発のために重要である。本研究では、多価の電荷をもつ核酸やATP、ポリリン酸などの生体高分子に焦点を当て、種々のアミロイド病原因蛋白質のアミロイド線維形成とLLPS形成の分子機構を解明する。これらの凝集体の生理的役割や構造的相関性を明らかにする。また、蛋白質の凝集体形成におけるポリリン酸類縁体の“促進と抑制”の相反する2つの作用機構について理解する。
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| 研究成果の概要 |
ポリリン酸など負電荷をもつ生体分子を用いて、主にパーキンソン病の原因蛋白質であるαシヌクレインと透析アミロイドーシスの原因蛋白質であるβ2ミクログロブリンのアミロイド線維形成と液-液相分離による蛋白質凝集の分子機構について調べた。
アミロイド線維形成はコスモトロピックなアニオンによる電荷-電荷相互作用と選択的水和により促進された。液-液相分離下では生体高分子による枯渇効果によりアミロイド線維形成が促進された。蛋白質凝集機構の解明は、アミロイド病の予防や治療法の開発のためだけでなく、過飽和に基づく様々な物理化学的現象を理解する上で重要である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究課題では塩やポリリン酸、ATPなど負電荷をもつアニオンに注目した。アニオンによる電荷-電荷相互作用と選択的水和、また、液滴界面における枯渇効果が、天然構造やアミロイド線維などコンパクトな構造を安定化することを明らかにした。これらの分子機構の解明は学術的に重要である。
また、過飽和は重要な物理化学的現象の一つであり、生体内では過飽和により蛋白質凝集が抑制されている。しかし、何らかのストレスにより、過飽和状態が崩れると、析出してアミロイド線維が形成される。アミロイド線維形成機構の解明は、過飽和の理解だけでなく、アミロイド病の予防や治療法の開発のために重要である。
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