| 研究課題/領域番号 |
20K06641
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分44010:細胞生物学関連
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| 研究機関 | 鳥取大学 |
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研究代表者 |
初沢 清隆 鳥取大学, 医学部, 教授 (20256655)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ファゴサイトーシス / phagosome / LAP / LAPosome / SNARE蛋白質 / マクロファージ / MORN2 / LC3 / phagocytosis / SNAP23 / PI4キナーゼA / ファゴソーム / ALFA-tag / anti-ALFA nanobody / PI4Kα / SNAP-23 / SNAREタンパク質 / 非標準的オートファジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
LC3-associated phagocytosis (LAP)において、LC3がphagosomeに局在するLAPosomeは、内部の成熟反応が亢進するがその機構は不明な点が多い。これまでに、LAP関連因子であるMORN2を過剰発現させたLAPosome形成効率の高いマクロファージ（MΦ）株を樹立し、その解析から膜融合に関わるSNAP-23がMORN2誘導性のLAPosome形成に関与する知見を得ている。これはLAP反応が、MORN2－SNAP-23－LC3を軸とする新機序のもとに進行することを示唆する。本研究では、SNAP-23に着目し、MORN2やLC3との関連を解析し「LAPosomeの形成と成熟化の分子機構」を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
MORN2発現MΦを用いた解析の結果、(1) SNARE蛋白質SNAP23はLAPosome形成に関与し、(2) SNAP23はより多くLAPosomeに局在すること、(3) SNAP23のリン酸化はLAPosome形成に影響せず、(4)リン酸化型SNAP23はLAPosome成熟を促進することが分かった。
次に、MORN2の相互作用分子の解析の結果、(5) PI4キナーゼA（PI4KA）を同定した。(6) PI4KA阻害剤処理したMΦは、LAPosome形成が顕著に亢進した。以上から、MORN2はPI4KAに結合し不活性化することでLAPosome形成を亢進する可能性が考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ファゴサイトーシスの一種LAPでは、貪食した異物の分解の程度が厳密に制御され、代謝・再利用あるいは抗原提示への利用に振り分けられるが、その機構は未解明である。これらは生体の恒常性維持や防御機構に重要な反応であり、LAPすなわち「LAPosomeの形成と成熟化の分子機構」の解明は急務である。本研究では、SNAP23とそのリン酸化の関与、そしてMORN2と相互作用するPI4キナーゼＡの関与を明らかにした。これらの成果は、LAP機構の理解に大きく貢献するとともに、LAP機能の不全で発症する自己免疫疾患などの治療法開発や創薬に資する可能性がある。
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