研究課題/領域番号 |
20K06646
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分44010:細胞生物学関連
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研究機関 | 同志社大学 |
研究代表者 |
鳥居 知宏 同志社大学, 脳科学研究科, 准教授 (00515603)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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キーワード | ドーパミン作動性ニューロン / Arf6 / エキソサイトーシス / cytohesin-2 / Cytohesin-2 / 神経細胞 / 小胞輸送 / リソソーム |
研究開始時の研究の概要 |
低分子量GTPase Arf6の活性化因子Cytohesin-2は、CCDC120によって神経小胞への局在を制御されている。最近、申請者はその一部がリソソームであることを同定したことから、リソソーム膜上でArf6の活性とリソソームからの細胞外分泌機構を制御していることが先行研究などから推察できる。 本研究では、リソソームに局在するパーキンソン病原因分子LRRK2によるCCDC120のリン酸化を介してCCDC120/Cytohesin-2に影響を及ぼし、Arf6の活性を調節するか否かを検証する。これらの分子機構の破綻によりリソソームの機能低下が、パーキンソン病の病態に関連するか検証する。
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研究成果の概要 |
Coiled coil domain containing protein 120 (CCDC120)は、小胞輸送・分泌を制御するArf6の活性化因子(ArfGEF)であるcytohesin-2と相互作用して細胞内Arf6の活性を制御する。またCCDC120がcytohesin-2とリソソーム(またはオートファゴリソソーム)で共局在を示し、それらを制御するCCDC120のドメインを同定した。以上から、LRRK2によって CCDC120がリン酸化され、cytohesin-2/Arf6活性化によりリソソームを経由する細胞外分泌機構やリソソームの動態を制御する新規メカニズムの解明に繋がる成果を得た。
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研究成果の学術的意義や社会的意義 |
パーキンソン病原因分子LRRK2は、国内外の多くの研究者の関心の的であるため、LRRK2の機能解析を報告している論文は多い。特にLRRK2は、Rab35(Bae et al., 2018)やRab10(Eguchi et al. 2018)などRabファミリー蛋白質を標的としたパーキンソン病の発症機構やストレス応答機構に関する論文は、それぞれ高く評価されている。これら分子機構にArf6が関与する可能性が非常に高いため、本研究の学術的意義うあ社会的意義が十分あると考えている。
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