| 研究課題/領域番号 |
20K06730
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分44040:形態および構造関連
|
|---|
| 研究機関 | 久留米大学 |
|---|
研究代表者 |
太田 啓介 久留米大学, 医学部, 教授 (00258401)
|
|---|
| 研究分担者 |
広重 佑 久留米大学, 医学部, 助教 (50647782)
都合 亜記暢 久留米大学, 医学部, 技能職員 (80569517)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | ミトコンドリア / リン酸化 / 脱リン酸化 / 形態 / 脱共益 / スフェロイド / ダイナミクス / FIB-SEM |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
近年ミトコンドリアの形と代謝機能の相関が注目されるが、その独特な形を決めるメカニズムは明らかでない。 我々は脱共役によるミトコンドリア膜電位消失がミトコンドリアの未知の形態維持機構に影響を与え、さらにリン酸化・脱リン酸化がその過程に影響する可能性を示唆する結果を得ていた(未報告)。本課題は、これを実験モデルにそのメカニズムや関与するリン酸化・脱リン酸化酵素を同定することを目的としている。この結果はミトコンドリア形態維持機構の存在を確かめるだけで無く、ミトコンドリアの形と代謝機能の相関、さらには糖尿病など生活習慣病に対し新しい評価軸、新たな治療戦略を与えるものである。
|
| 研究実績の概要 |
ミトコンドリアはミトコンドリア独自の形態を持っており、細胞種それぞれによって独特の形態を持っている。しかしミトコンドリアそのものの独特な形状がどの様に制御されているのかは明らかではない。我々は脱共役剤を処理のミトコンドリアの形態変化が長く引き伸ばされた形からストマトサイトと呼ばれる比表面積一定なときに最も物理的に最も安定する形に変化することを確かめた。これは脱共役により膜の形態維持機構が破綻、変化を起こしたことを示唆する。数分で生じる形態変化にはリン酸化・脱リン酸化が関与していると予想し、20種程度のリン酸化・脱リン酸化阻害剤を投与し脱共役の影響を解析したところ、広範なプロテインキナーゼ阻害剤として知られるStaurosporine で形態変化が増強され、逆にホスファターゼ阻害作用を持つCalyculin Aはその変形を抑制することが明らかとなった。このことは少なくとも、膜電位低下に伴うミトコンドリア形態変化にリン酸化／脱リン酸化の過程が関与する可能性を強く示唆するものであった。セリン・スレオニンキナーゼとして知られるPINK1はミトコンドリア膜電位の変化に応答し、膜電位低下によってPINK1はミトコンドリアに集積、その結果Perkinが蓄積しマイトファジーを誘導するとともに、ミトコンドリア形態にも影響することが示唆されており、これらの発現抑制と脱共役による形態変化の関係を解析し現在まとめている。ミトコンドリアの形の変化、スフェロイド形成は、細胞や個体の代謝変化・遺伝子異常のｖEM技術解析として我々が同時進行している課題において次々と確認されつつあり、この現象が予想以上に広範に生じる変化であり、ミトコンドリアの形態が機能そのものと関連しているという考えを強く支持している。今回の結果は、その実態メカニズムの解明に寄与する結果をもたらしたものと考えられる。
|
