| 研究課題/領域番号 |
20K06854
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
|
|---|
| 研究機関 | 大阪大学 |
|---|
研究代表者 |
菅生 紀之 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 特任准教授(常勤) (20372625)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
|
|---|
| キーワード | 分子・細胞・神経生物学 / 神経細胞分化 / 突然変異 / DNA修復 / DNA脱メチル化 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
正常なヒト脳の発生発達過程では、多くの体細胞突然変異が神経細胞に生じることが明らかとなってきた。それは多様化のメカニズムと考えられている一方で、過剰になると脳発達障害や精神神経疾患に繋がることが示唆されている。しかし、いつ・どこで・どのように変異が蓄積するのかに関しては不明な点が多い。本研究は、神経細胞の発生分化プログラムに組込まれたDNA修復酵素Polβ依存的DNA脱メチル化に際してのゲノム不安定性に焦点をあて、マウスおよびヒトiPS細胞由来大脳オルガノイドを用いて高頻度体細胞突然変異の分子メカニズムを調べる。
|
| 研究実績の概要 |
ヒト脳の正常な発生発達過程では、多くの体細胞突然変異が神経細胞に生じることが明らかとなってきた。それは多様化のメカニズムと考えられている一方で、過剰になると脳発達障害や精神神経疾患に繋がることが示唆されている。しかし、発生発達過程のいつ・どこで・どのように変異が蓄積するのかに関しては不明な点が多い。本研究は、申請者らが明らかにしてきた神経細胞の発生・分化プログラムに組込まれたDNA修復酵素DNAポリメラーゼβ依存的なエピジェネティクス制御の一つであるDNA脱メチル化に際してのゲノム不安定性に焦点をあて、この高頻度体細胞突然変異の分子メカニズムを調べることを目的とする。最終年度は、環境要因として能動的DNA脱メチル化に関わる因子であるビタミンCに着目し、大脳皮質興奮性神経細胞特異的にビタミンCトランスポーターとDNAポリメラーゼβが共に欠損するマウスの作出に成功した。DNAポリメラーゼβ欠損で観察される神経細胞死がビタミンCトランスポーター欠損により顕著に減少することを明らかにした。この成果は、学会にてポスター発表を行なった。研究期間を通じて、マウスおよびヒトの脳発生過程の神経前駆細胞において、DNAポリメラーゼβが能動的DNA脱メチル化に際してのゲノム安定性維持に不可欠であることを明らかにした。その機能不全はDNA脱メチル化を受けるCG配列での体細胞突然変異を高い頻度で誘発し、またその変異スペクトラムは挿入・欠失に集中することを明らかにした。以上の成果は、脳発達障害や精神神経疾患の原因理解と予防に向けて貢献できる成果である。
|
