視床線条体ネットワークの構造・機能マッピングと認知行動機能における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 20K06912
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 加藤 成樹 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (90443879)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 視床線条体 / 聴覚弁別行動 / 認知機能 / 大脳基底核

研究開始時の研究の概要

視床を含む大脳基底核は、運動、認知、情動などの様々な脳機能を調節し、その異常は種々の精神・神経疾患の病態と深い関連を持つことが知られているが、神経回路レベルでの機能的な解析は進んでいない。本研究では、認知機能障害を伴うパーキンソン病において視床の神経細胞が一部変性することに着目し、視床線条体経路の認知機能における役割を解析することで、大脳基底核ネットワークの機能マッピングに取り組む。

研究実績の概要

動物は自然界で生き抜くためにさまざまな感覚系機能を駆使して情報収集し、それが命の危険に晒されるようなものであれば瞬時に身を守る行動を選択する。一方で生存に欠かせない摂食行動であったり、子孫繁栄のための求愛行動が実行される際にも、動物がその場に応じて取るべき行動が発現できるように情報の統合・制御・出力を脳内でコントロールしている。皮質・視床・線条体などを連関する大脳基底核ネットワークは、ポジティブ/ネガティブフィードバックを行いながら、大脳辺縁系とも密な神経連絡を通して、運動・認知・情動行動の統御をしている。中でも視床はさまざまな脳領域を繋ぐ中継核としての役割を担い、また精神・神経疾患の発症との関わりも示唆されているが、神経回路レベルでの機能的な研究成果は非常に少ない。
本研究は、特定の神経ネットワークの機能を選択的に亢進/抑制する技術を基盤として、視床ー線条体回路の生理機能研究を推進することを目的とし、本経路における高次脳機能に関わる行動発現の脳内メカニズムを明らかにすることを目指す。
マウスを用いた先行研究では、視床束傍核 (Parafascicular nucleus, PF)ー線条体神経回路の選択的機能阻害実験によって、視覚性弁別課題における学習獲得及び実行機能に必須であることが示唆されている。これをさらに解析を進めるため令和4年度は、視床PFから入力を受ける領域を背外側前方線条体 (anterior dorsolateral striatum, aDLS)と腹外側後方線条体 (posterior ventrolateral striatum, pVLS)に分けて、PFーaDLSおよびPFーpVLSの両経路を標的とした機能操作モデル動物を作出した。本モデルを用いて、聴覚性の音弁別による感覚刺激においても、本経路が学習行動の制御に関与することを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

線条体をaDLSおよびpVLSのsubdivisionに区別した経路ターゲッティングモデル動物の作出に成功し、その行動試験を行ったところ、期待する行動変化を誘導することに成功した。

現在はこの実験条件を使って、動物数を増やすことで実験データの確からしさを精査している。

今後の研究の推進方策

視床PFから線条体における2つのsubdivisionへの入力系が異なる行動機能を持つことを明らかにするため、行動試験結果の解析をより詳細に行い、特に学習行動獲得の時期特異性に注目しながら、経路除去のみではなく光遺伝学・化学遺伝学を用いた機能促進、抑制系の導入と神経活動記録実験のためのさまざまな検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] 1. Reinstating olfactory bulb derived limbic gamma oscillations alleviates depression. (2023)
  • 著者名/発表者名: Li, Q.*, Takeuchi, Y.*, Wang, J., Barcsai, L., Pedraza, L.K., Kozak, G., Nakai, S., Kato, S., Kobayashi, K., Ohsawa, M., Lorincz, M.L., Devinsky, O., Buzsaki, G. and Berenyi, A. * Equal contribution
  • 雑誌名: Neuron 巻: In press 号: 13 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2023.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 2. Highly selective transgene expression through the flip-excision switch system by using a unilateral spacer sequence. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, N.*, Kato, S.*, Nishizawa, K., Sugawara, M., Takeuchi, K., Miyasaka, Y., Mashimo, T. and Kobayashi, K. * Equal contribution
  • 雑誌名: Cell Rep. Methods 巻: 3 号: 2 ページ: 100393-100393
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3. Catecholaminergic cell type-specific expression of Cre recombinase in knock-in transgenic rats generated by the Combi-CRISPR technology. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, N., Nishizawa, K., Kato, S., Iguchi, Y., Fukabori, R., Takeuchi, K., Miyasaka, Y., Mashimo, T. and Kobayashi, K.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Methods 巻: 381 ページ: 109707-109707
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2022.109707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 4. Recording and manipulation of the maternal oxytocin neural activities in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yukinaga, H., Hagihara, M., Tsujimoto, K., Chiang, H., Kato, S., Kobayashi, K. and Miyamichi, K.
  • 雑誌名: Curr. Biol. 巻: 32 号: 17 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.cub.2022.06.083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thalamostriatal System Controls the Acquisition, Performance, and Flexibility of Learning Behavior (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Shigeki、Nishizawa Kayo、Kobayashi Kazuto
  • 雑誌名: Frontiers in Systems Neuroscience 巻: 15 ページ: 729389-729389
  • DOI: 10.3389/fnsys.2021.729389
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemogenetic inactivation reveals the inhibitory control function of the prefronto-striatal pathway in the macaque brain (2021)
  • 著者名/発表者名: Oguchi Mineki、Tanaka Shingo、Pan Xiaochuan、Kikusui Takefumi、Moriya-Ito Keiko、Kato Shigeki、Kobayashi Kazuto、Sakagami Masamichi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1088-1088
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02623-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrograde Transgene Expression via Neuron-Specific Lentiviral Vector Depends on Both Species and Input Projection. (2021)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y, Tsuge H, Uezono S, Tanabe S, Fujiwara M, Miwa M, Kato S, Nakamura K, Kobayashi K, Inoue K, Takada M
  • 雑誌名: Viruses 巻: 13(7) 号: 7 ページ: 1387-1387
  • DOI: 10.3390/v13071387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Retrieval of Taste Associative Memory by Chemogenetic Activation of Locus Coeruleus Norepinephrine Neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukabori R, Iguchi Y, Kato S, Takahashi K, Eifuku S, Tsuji S, Hazama A, Uchigashima M, Watanabe M, Mizuma H, Cui Y, Onoe H, Hikishima K, Yasoshima Y, Osanai M, Inagaki R, Fukunaga K, Nishijo T, Momiyama T, Benton R, & Kobayashi K
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 40 号: 43 ページ: 8367-8385
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1720-20.2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dopaminergic signaling in the nucleus accumbens modulates stress-coping strategies during inescapable stress. (2020)
  • 著者名/発表者名: Cui, W., Aida, T., Ito, H., Kobayashi, K., Wada, Y., Kato, S., Nakano, T., Zhu, M., Isa, K., Kobayashi, K., Isa, T., Tanaka, K. and Aizawa, H.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 40 号: 38 ページ: 7241-7254
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0444-20.2020
  • NAID: 120007170786
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pseudotyped lentiviral vectors for tract-targeting and application for the functional control of selective neural circuits. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato, S. and Kobayashi, K.
  • 雑誌名: J Neurosci. Methods 巻: 344 ページ: 108854-108854
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2020.108854
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macaques Exhibit Implicit Gaze Bias Anticipating Others’ False-Belief-Driven Actions via Medial Prefrontal Cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Taketsugu、Akikawa Ryota、Kawasaki Keisuke、Egawa Jun、Minamimoto Takafumi、Kobayashi Kazuto、Kato Shigeki、Hori Yukiko、Nagai Yuji、Iijima Atsuhiko、Someya Toshiyuki、Hasegawa Isao
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 30 号: 13 ページ: 4433-4444
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Emergence of a Stable Neuronal Ensemble from a Wider Pool of Activated Neurons in the Dorsal Medial Prefrontal Cortex during Appetitive Learning in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Brebner Leonie S.、Ziminski Joseph J.、Margetts-Smith Gabriella、Sieburg Meike C.、Reeve Hayley M.、Nowotny Thomas、Hirrlinger Johannes、Heintz Tristan G.、Lagnado Leon、Kato Shigeki、Kobayashi Kazuto、Ramsey Leslie A.、Hall Catherine N.、Crombag Hans S.、Koya Eisuke
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 40 号: 2 ページ: 395-410
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1496-19.2019
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Thalamostriatal input in learning behavior cued by auditory stimuli (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigeki KATO and Kazuto KOBAYASHI
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] 聴覚性弁別学習行動における視床線条体入力の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤 成樹, 小林 和人
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
• [学会発表] Input analysis to striatal subdivision with high-frequency retrograde viral vector (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 成樹, 小林 和人
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] 線条体subdivisionへの入力解析と行動機能操作 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 成樹, 小林 和人
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会
• [学会発表] Comparative analysis of retrograde gene transduction efficiency between various modified virus types. (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 成樹, 小林 和人
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [図書] Neuromethods (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenta Kobayashi, Shigeki Kato, and Kazuto Kobayashi(分担執筆)
  • 総ページ数: 331
  • 出版者: Humana Press
  • ISBN: 9781071629178
• [図書] 決定版 ウイルスベクターによる遺伝子導入実験ガイド (2020)
  • 著者名/発表者名: 平井宏和、日置寛之、小林和人
  • 総ページ数: 281
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122474