| 研究課題/領域番号 |
20K06914
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46030:神経機能学関連
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
太田 悦朗 北里大学, 医療衛生学部, 准教授 (60508042)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | パーキンソン病 / LRRK2 / iPS細胞 / タウ / 創薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
優性遺伝パーキンソン病（PD）の原因分子Leucine-Rich Repeat Kinase 2（LRRK2）に変異をもつPD患者は、臨床症状や発症年齢、治療薬レボドパに対する反応性が孤発性PD患者と類似した特徴を示す。また近年、LRRK2は孤発性PDの危険因子として報告され、PD発症機序を理解する上で重要と考えられる。本研究では、PDの新規治療薬開発を目指し、大村天然化合物ライブラリーを用いて、I2020T変異LRRK2をもつ遺伝性PD患者iPS細胞由来神経細胞に対して保護的作用となる細胞死抑制または異常表現型の軽減を示す化合物を探索する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、大村天然化合物ライブラリーを用いて、I2020T変異Leucine-Rich Repeat Kinase 2（LRRK2）をもつ遺伝性パーキンソン病患者iPS細胞由来神経細胞に対して新規治療薬開発につながる化合物を探索した。まず、神経突起長の短縮、酸化ストレスによるアポトーシスの亢進、リン酸化Tauの増加について評価できる自動定量解析システムをIN Cell Analyzer 6000で構築した。この解析システムを用いて、1stおよび2nd screeningを行い、神経突起長の伸長効果とリン酸化Tauの抑制効果を示す化合物を60種見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
iPS細胞（iPSC）を用いた創薬研究では、新規治療薬となりうる候補薬剤がドラックリポジショニングの場合、治験への移行がスムーズに開始できることから、iPSC創薬の臨床応用への展開が注目されている。遺伝性パーキンソン病（PD）の原因分子LRRK2に変異をもつPD患者は、臨床症状や治療薬レボドパに対する反応性が孤発性PD患者と類似した特徴を示す。将来的な波及効果として、リード化合物の構造を変化させた合成化合物などアカデミア発iPSC創薬への展開が期待できる。また、Tauを標的とした化合物は、アルツハイマー病を含めた他の神経変性疾患への応用が期待できる。
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